ARMS – Schnell generierte Multivirus-spezifische CTLs zur Prophylaxe und Behandlung von EBV, CMV, Adenovirus, HHV6 und BK-Virus (ARMS)

Einschlusskriterien:

Patienten sind nach jeder Art von allogener Transplantation berechtigt, CTLs zur Vorbeugung oder für frühe Reaktivierungen, wie unten definiert, zu erhalten.

1. Vorherige myeloablative oder nicht-myeloablative allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation mit entweder Knochenmark- oder peripheren Blutstammzellen innerhalb von 12 Monaten.
2. Prävention für Patienten mit dem Risiko einer CMV-, Adenovirus-, EBV-, BK-Virus- oder HHV6-Infektion

3. Behandlung einer Reaktivierung oder Infektion, die für jedes Virus wie unten definiert ist

   • CMV-CMV-Antigenämie wird mindestens wöchentlich nach der Transplantation überwacht. Reaktivierung wird bei CMV-Antigenämie mit <10 Leukozyten positiver oder erhöhter PCR definiert. Wenn ein Patient eine CMV-Antigenämie mit >10 positiven Leukozyten oder klinischem Nachweis einer CMV-Infektion entwickelt (definiert als Nachweis von CMV durch Biopsieproben aus viszeralen Stellen (durch Kultur oder Histologie) entweder vor oder nach CTL-Infusionen, Standardbehandlung mit Ganciclovir und/ oder Foscarnet und Immunglobuline eingeleitet werden. Patienten können CTLs für Antigenämie oder erhöhte PCR ohne viszerale Infektion erhalten.
   • Adenovirus – Eine Adenovirus-Infektion wird definiert als das Vorhandensein von Adenovirus-Positivität, nachgewiesen durch PCR oder Kultur von EINER Stelle wie Stuhl oder Blut oder Urin oder Nasopharynx.

   Adenovirus-Erkrankung wird definiert als das Vorhandensein von Adenovirus-Positivität, wie sie durch Kultur von mehr als zwei Stellen wie Stuhl oder Blut oder Urin oder Nasopharynx nachgewiesen wird.

   Bei Patienten, die die Krankheitskriterien erfüllen, kann Cidofovir hinzugefügt werden, es sei denn, der Patient könnte dieses Mittel aufgrund von Nephrotoxizität nicht vertragen. Patienten können CTLs für erhöhte PCR im Blut oder Stuhl erhalten.

   • EBV-EBV-LPD ist gemäß neueren Richtlinien definiert als nachgewiesenes EBV-LPD, definiert durch Biopsie, oder wahrscheinliches EBV-LPD, definiert als ein erhöhter EBV-DNA-Spiegel, der mit klinischen Symptomen (Adenopathie oder Fieber oder Raumforderungen in der Bildgebung) verbunden ist, jedoch ohne Biopsiebestätigung. Patienten mit ausschließlicher EBV-DNA-Reaktivierung können in der Studie CTLs erhalten. Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher EBV-LPD sollten ebenfalls Rituxan erhalten
   • BK-Virus – Patienten nach der Transplantation können eine asymptomatische BKV-Virurie oder -Virämie entwickeln. BK-Reaktivierung wird als Nachweis erhöhter BK-Spiegel durch PCR in Blut oder Urin definiert, während Krankheit als Nachweis an mehreren Stellen oder an einer Stelle mit Symptomen definiert wird. Cidofovir wurde intravenös in niedriger Dosis (d. h. bis zu 1 mg/kg dreimal wöchentlich, ohne Probenecid) oder hoher Dosis (d. h. 5 mg/kg pro Woche mit Probenecid) an HSCT-Patienten mit BK-Infektionen verabreicht, aber es liegen keine randomisierten Studien vor liegen vor, die ihre klinische Wirksamkeit belegen. Bei Patienten, die die Krankheitskriterien erfüllen, kann Cidofovir hinzugefügt werden, es sei denn, der Patient könnte dieses Mittel aufgrund von Nephrotoxizität nicht vertragen.
   • HHV6- HHV6-Reaktivierung wird als Nachweis erhöhter HHV6-Spiegel durch PCR im Blut definiert, während Krankheit als Nachweis an mehreren Stellen oder an einer Stelle mit Symptomen definiert wird. Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet haben eine variable In-vitro-Aktivität gegen HHV-6 und können eine Rolle bei der Behandlung von HHV-6-assoziierten Erkrankungen spielen – daher werden Patienten mit dieser Erkrankung einer oder mehrere dieser Wirkstoffe hinzugefügt.
4. Die Behandlung kann geeigneten Patienten mit einer einzelnen oder mehreren Infektionen verabreicht werden. Patienten mit multiplen Infektionen mit einer oder mehreren Reaktivierungen und einer oder mehreren kontrollierten Infektionen können aufgenommen werden.
5. Klinischer Status bei der Einschreibung, um eine Reduzierung der Steroide auf weniger als 0,5 mg/kg/Tag Prednison zu ermöglichen.
6. Karnofsky/Lansky-Score von ≥ 50
7. ANC größer als 500/µL.
8. Bilirubin </= 2x Obergrenze normal
9. AST </= 3 x Obergrenze normal
10. Serumkreatinin </= 2 x Obergrenze normal
11. Hgb > 8,0
12. Pulsoximetrie von > 90 % an Raumluft
13. Verfügbare Multivirus-spezifische CTLs
14. Negativer Schwangerschaftstest bei Patientinnen, falls zutreffend (gebärfähiges Potenzial, das eine Konditionierung mit reduzierter Intensität erhalten hat).
15. Schriftliche Einverständniserklärung und/oder unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten, Elternteils oder Erziehungsberechtigten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die ATG oder Campath oder andere immunsuppressive monoklonale T-Zell-Antikörper innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening für die Aufnahme erhalten.

2. Patienten mit anderen unkontrollierten Infektionen. Bei bakteriellen Infektionen müssen die Patienten eine definitive Therapie erhalten und 72 Stunden vor der Aufnahme keine Anzeichen einer fortschreitenden Infektion aufweisen. Bei Pilzinfektionen müssen die Patienten eine definitive systemische Antimykotikatherapie erhalten und 1 Woche vor der Aufnahme keine Anzeichen einer fortschreitenden Infektion aufweisen.

   Eine fortschreitende Infektion ist definiert als hämodynamische Instabilität, die auf eine Sepsis oder neue Symptome zurückzuführen ist, sich verschlechternde körperliche Anzeichen oder Röntgenbefunde, die auf eine Infektion zurückzuführen sind. Anhaltendes Fieber ohne andere Anzeichen oder Symptome wird nicht als fortschreitende Infektion gewertet.

3. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen eine Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) erhalten haben.
4. Patienten mit aktiver akuter GVHD Grad II-IV.
5. Aktiver und unkontrollierter Rückfall der Malignität