ARMS – rychle generované multivirové specifické CTL pro profylaxi a léčbu virů EBV, CMV, adenoviru, HHV6 a BK (ARMS)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti budou způsobilí po jakémkoli typu alogenního transplantátu dostávat CTL jako prevenci nebo pro časnou reaktivaci, jak je definováno níže.

1. Předchozí myeloablativní nebo nemyeloablativní alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk s použitím kmenových buněk z kostní dřeně nebo periferní krve během 12 měsíců.
2. Prevence u pacientů s rizikem infekce CMV, adenoviru, EBV, BK viru nebo HHV6

3. Léčba reaktivace nebo infekce, která je definována pro každý virus, jak je uvedeno níže

   • CMV-CMV antigenémie je monitorována alespoň jednou týdně po transplantaci. Reaktivace je definována při CMV antigenémii s <10 pozitivními leukocyty nebo zvýšenou PCR. Pokud se u kteréhokoli pacienta rozvine antigenemie CMV s pozitivními >10 leukocyty nebo klinický průkaz CMV infekce (definovaný jako průkaz CMV bioptickým vzorkem z viscerálních míst (kultivací nebo histologií) buď před nebo po infuzích CTL, standardní léčba Ganciclovirem a/ nebo budou zahájeny podávání Foscarnetu a imunoglobuliny. Pacienti mohou dostávat CTL pro antigenémii nebo zvýšenou PCR bez viscerální infekce.
   • Adenovirus- Adenovirová infekce bude definována jako přítomnost adenovirové pozitivity detekované pomocí PCR nebo kultivace z JEDNOHO místa, jako je stolice nebo krev nebo moč nebo nosohltan.

   Adenovirové onemocnění bude definováno jako přítomnost adenovirové pozitivity zjištěné kultivací z více než dvou míst, jako je stolice nebo krev nebo moč nebo nazofarynx.

   U pacientů, kteří splňují kritéria pro onemocnění, může být cidofovir přidán, pokud subjekt nemohl toto činidlo tolerovat kvůli nefrotoxicitě. Pacienti mohou dostávat CTL pro zvýšenou PCR v krvi nebo stolici.

   • EBV-EBV-LPD je definována podle nejnovějších doporučení jako prokázaná EBV-LPD definovaná biopsií nebo pravděpodobná EBV-LPD definovaná jako zvýšená hladina EBV DNA spojená s klinickými příznaky (adenopatie nebo horečka nebo masy na zobrazení), ale bez potvrzení biopsií. Pacienti s pouze reaktivací EBV DNA mohou ve studii dostávat CTL. Pacienti s prokázanou nebo pravděpodobnou EBV-LPD by také měli dostávat Rituxan
   • BK virus – U pacientů po transplantaci se může vyvinout asymptomatická BKV virurie nebo virémie. Reaktivace BK bude definována jako detekce zvýšených hladin BK pomocí PCR v krvi nebo moči, zatímco onemocnění bude definováno jako detekce na více místech nebo na jednom místě se symptomy. Cidofovir byl podáván intravenózně v nízké dávce (tj. do 1 mg/kg 3krát týdně, bez probenecidu) nebo ve vysoké dávce (tj. 5 mg/kg týdně s probenecidem) pacientům s HSCT s infekcemi BK, ale žádné randomizované studie jsou k dispozici prokazující jeho klinickou účinnost. U pacientů, kteří splňují kritéria pro onemocnění, může být cidofovir přidán, pokud subjekt nemohl toto činidlo tolerovat kvůli nefrotoxicitě.
   • Reaktivace HHV6-HHV6 bude definována jako detekce zvýšených hladin HHV6 pomocí PCR v krvi, zatímco onemocnění bude definováno jako detekce na více místech nebo v jednom místě se symptomy. Ganciklovir, cidofovir a foscarnet mají proměnlivou aktivitu in vitro proti HHV-6 a mohou hrát roli při léčbě onemocnění souvisejících s HHV-6 – proto bude u pacientů s onemocněním přidáno jedno nebo více těchto látek.
4. Léčba může být podána způsobilým pacientům s jednou nebo více infekcemi. Pacienti s více infekcemi s jednou nebo více reaktivacemi a jednou nebo více kontrolovanými infekcemi jsou způsobilí k zařazení.
5. Klinický stav při zařazení do studie umožňující snižování steroidů na méně než 0,5 mg/kg/den prednisonu.
6. Karnofsky/Lansky skóre ≥ 50
7. ANC větší než 500/µL.
8. Bilirubin </= 2x horní hranice normálu
9. AST </= 3 x horní hranice normálu
10. Sérový kreatinin </= 2 x horní hranice normálu
11. HgB > 8,0
12. Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti
13. Dostupné multivirové specifické CTL
14. Negativní těhotenský test u pacientek, pokud je to možné (potenciální fertility, které podstoupily kondiční režim se sníženou intenzitou).
15. Písemný informovaný souhlas a/nebo podepsaný souhlas od pacienta, rodiče nebo opatrovníka.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dostávají ATG nebo Campath nebo jiné imunosupresivní T buněčné monoklonální protilátky do 28 dnů od screeningu pro zařazení.

2. Pacienti s jinými nekontrolovanými infekcemi. U bakteriálních infekcí musí být pacientům podávána definitivní léčba a 72 hodin před zařazením do studie nesmí mít žádné známky progrese infekce. V případě plísňových infekcí musí pacienti dostávat definitivní systémovou antimykotickou léčbu a 1 týden před zařazením nesmí mít žádné známky progrese infekce.

   Progredující infekce je definována jako hemodynamická nestabilita způsobená sepsí nebo novými symptomy, zhoršující se fyzické příznaky nebo rentgenové nálezy související s infekcí. Přetrvávající horečka bez dalších známek nebo symptomů nebude interpretována jako postupující infekce.

3. Pacienti, kteří dostali infuzi dárcovských lymfocytů (DLI) do 28 dnů.
4. Pacienti s aktivní akutní GVHD stupně II-IV.
5. Aktivní a nekontrolovaný relaps malignity