ARMS – Gyorsan generált multivírus-specifikus CTL-ek az EBV, CMV, adenovírus, HHV6 és BK vírusok megelőzésére és kezelésére (ARMS)
ARMS – Gyorsan generált multivírus-specifikus citotoxikus T-limfociták beadása EBV, CMV, adenovírus, HHV6 és BK vírusfertőzések megelőzésére és kezelésére allogén őssejt-átültetés után
A kísérletben részt vevő alanyok egyfajta vérsejtrákban, más vérbetegségben vagy genetikai betegségben szenvednek, amely miatt őssejt-átültetést kapnak. Az őssejtek donora vagy az alany bátyja vagy nővére, vagy más rokona, vagy egy közeli rokon donor. A nyomozók arra kérik az alanyokat, hogy vegyenek részt ebben a vizsgálatban, amely azt vizsgálja, hogy az alany donorától származó, különleges módon termesztett vérsejtek képesek-e megelőzni vagy hatékony kezelést jelenteni öt vírus – Epstein Barr vírus (EBV), citomegalovírus – által okozott korai fertőzésre. (CMV), adenovírus, BK vírus (BKV) és humán herpeszvírus 6 (HHV6).
A nyomozók az alany őssejt-donorától származó T-sejteket növesztettek a laboratóriumban oly módon, hogy megtanítják őket a vírusok felismerésére és kontrollálására, amikor a T-sejteket transzplantáció után adják be. Ez a speciálisan kiképzett T-sejtekkel (más néven citotoxikus T-sejtekkel vagy "CTL-ekkel") végzett kezelés korábbi vizsgálatokban e vírusok közül három ellen (CMV, EBV és adenovírus) volt hatásos. Ebben a tanulmányban a nyomozók azt szeretnék látni, hogy növelik-e a célba vehető vírusok számát a BKV és a HHV6 bevonásával egy egyszerű és gyors sejtek előállítására.
A nyomozók azt akarják látni, hogy képesek-e használni a T-limfociták (vagy T-sejtek) nevű fehérvérsejtet az adenovírus, a CMV, az EBV, a BKV és a HHV6 megelőzésére és kezelésére a reaktiváció vagy fertőzés korai szakaszában.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A CTL-ek előállításához az alany donor sejtjeit kis fehérjedarabokkal, úgynevezett peptidekkel keverték össze, amelyek adenovírusból, CMV-ből, EBV-ből, BKV-ból és HHV6-ból származnak. Ezek a peptidek serkentik a donor T-sejteket, amelyek reagálnak a vírusokkal szemben, hogy növekedjenek, és arra tanítják a donor T-sejteket, hogy megöljék a CMV-vel, EBV-vel, adenovírussal, BKV-val és HHV6-tal fertőzött sejteket. Miután elegendő számú T-sejtet készítettek, megvizsgálták, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy az ezekkel a vírusokkal fertőzött sejteket célozzák meg, de nem a normál sejteket. Ezután a sejteket lefagyasztották.
Amikor a nyomozók úgy gondolják, hogy az alanynak szüksége van rájuk, az alany donor CTL-sejtjeit felolvasztják, és az intravénás vezetékbe fecskendezik. Az allergiás reakció megelőzése érdekében a CTL-ek beadása előtt az alany difenhidramint (Benadryl) és acetaminofent (Tylenol) kaphat. Miután az alany megkapta a sejteket, a nyomozók figyelemmel kísérik ennek az öt vírusnak a szintjét a vérben. Vért is vesznek, hogy megnézzék, mennyi ideig maradnak el a szervezetben az általuk adott T-sejtek.
Ha a CTL-infúzió segített az alanyoknak a fertőzésben, vagy olyan kezelésben részesültek, például szteroid gyógyszerekkel, amelyek elpusztíthatták az alanynak adott T-sejteket, akkor legfeljebb 2 további adag sejtet kaphatnak.
A vizsgálat első része egy dóziseszkalációs vizsgálat volt. Ez azt jelenti, hogy kezdetben a betegeket a legalacsonyabb dózissal (3 különböző szint közül 1) kezdték a T-sejtekkel. A következő betegcsoportot magasabb dózissal kezdték. Ez a folyamat mindaddig folytatódott, amíg mind a 3 dózisszintet megvizsgáltuk. Most több pácienst szeretnének bevonni a legmagasabb dózisszinten, hogy több információt kapjanak a T-sejtek működéséről.
Az injekció beadása után az alanyokat a transzplantációs orvosaik továbbra is követik. Az alany vagy a klinikán lesz látható, vagy felveszi velük a kapcsolatot egy kutatónővérrel, hogy 6 héten keresztül minden héten, majd 8 héten, illetve 3, 6 és 12 hónapon át nyomon kövesse a vizsgálatot. Az alanynak más látogatása is lehet a szokásos ellátása céljából. Az alanyoknál rendszeres vérvizsgálatot is végeznek, hogy nyomon kövessék a számukat és a vírusfertőzést. Ha többet szeretne megtudni arról, hogyan működnek a T-sejtek a szervezetben, további 30-40 ml (6-8 teáskanál) vért veszünk az infúzió előtt, majd az 1., 2., 4., 5., 6. és 8 hét és 3 hónap. A vérnek a központi intravénás vezetékből kell származnia, és nem igényelhet extra tűszúrást.
Ha az alanyok pozitív választ tapasztalnak, vagy olyan gyógyszereket (például szteroidokat) szednek, amelyek befolyásolhatják a T-sejtek testben maradásának időtartamát, 28 éves kortól akár két további adag T-sejteket is kaphatnak ugyanazon a kezdeti dózisszinten. nappal a kezdeti adag után. Minden egyes T-sejt-infúzió után a fent leírtak szerint monitorozni fogják őket.
A tanulmányok időtartama: Az alanyok körülbelül egy évig tanulnak. Ha további dózisokat kapnak a T-sejtekből a fent leírtak szerint, akkor az utolsó T-sejt-adagjuk után 1 évig követik őket.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Egyesült Államok, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Egyesült Államok, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
A betegek bármilyen típusú allogén transzplantációt követően jogosultak lesznek CTL-ek kapására megelőzésként vagy korai reaktivációra az alábbiakban meghatározottak szerint.
- Előzetes myeloablatív vagy nem myeloablatív allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció csontvelő vagy perifériás vér őssejttel 12 hónapon belül.
- Megelőzés a CMV, adenovírus, EBV, BK vírus vagy HHV6 fertőzés kockázatának kitett betegeknél
Reaktiváció vagy fertőzés kezelése, amely az alábbiak szerint van meghatározva az egyes vírusokra
- A CMV-CMV antigenémiát a transzplantáció után legalább hetente ellenőrizzük. A reaktivációt 10 leukocita-pozitív vagy emelkedett PCR-értékkel rendelkező CMV-antigenémiánál határozzuk meg. Ha bármely betegnél CMV-antigenémia alakul ki több mint 10 leukocita pozitív vagy CMV-fertőzés klinikai bizonyítékaival (a definíció szerint a CMV kimutatása zsigeri helyekről vett biopsziás mintával (tenyésztéssel vagy szövettani vizsgálattal), akár a CTL-infúzió előtt, akár után, standard Ganciclovir kezelés és/ vagy Foscarnet és immunglobulinok kezdődnek. A betegek zsigeri fertőzés nélkül kaphatnak CTL-eket antigenemia vagy emelkedett PCR miatt.
- Adenovírus – Adenovírus-fertőzés az adenovírus-pozitivitás jelenléte, amelyet PCR-rel vagy tenyésztéssel detektáltunk EGY helyről, például székletből vagy vérből, vizeletből vagy orrgaratból.
Az adenovírus-betegség az adenovírus-pozitivitás jelenléte, amelyet több mint két helyről, például székletből vagy vérből, vizeletből vagy orrgaratból származó tenyésztéssel detektáltunk.
Azoknál a betegeknél, akik megfelelnek a betegség kritériumainak, cidofovir adható hozzá, kivéve, ha az alany nefrotoxicitás miatt nem tolerálja ezt a szert. A betegek CTL-eket kaphatnak a vérben vagy a székletben megemelkedett PCR miatt.
- Az EBV-EBV-LPD a legújabb irányelvek szerint bizonyított EBV-LPD-ként biopsziával definiált, vagy valószínű EBV-LPD-ként definiálható, mint a klinikai tünetekkel (adenopátia vagy láz vagy tömeges képalkotás) társuló megnövekedett EBV-DNS szint, de biopsziás megerősítés nélkül. A vizsgálat során csak az EBV DNS-reaktivált betegek kaphatnak CTL-eket. A bizonyított vagy valószínű EBV-LPD-ben szenvedő betegeknek szintén Rituxant kell kapniuk
- BK-vírus – A transzplantáció után a betegeknél tünetmentes BKV-vírus vagy virémia alakulhat ki. A BK reaktivációt úgy határozzuk meg, mint a megemelkedett BK-szint kimutatását PCR-rel a vérben vagy a vizeletben, míg a betegséget több helyen vagy egy tünetekkel járó helyen történő kimutatásként. A cidofovirt intravénásan alacsony dózisban (azaz hetente háromszor 1 mg/ttkg-ig, probenecid nélkül) vagy nagy dózisban (azaz 5 mg/kg hetente probeneciddel) adták be BK-fertőzésben szenvedő HSCT-betegeknek, de nem végeztek randomizált vizsgálatokat. rendelkezésre állnak, bizonyítva klinikai hatékonyságát. Azoknál a betegeknél, akik megfelelnek a betegség kritériumainak, cidofovir adható hozzá, kivéve, ha az alany nefrotoxicitás miatt nem tolerálja ezt a szert.
- A HHV6-HHV6 reaktivációt a megemelkedett HHV6-szint kimutatásaként határozzuk meg PCR-rel a vérben, míg a betegséget több helyen vagy egy tünetekkel járó helyen történő kimutatásként. A ganciklovir, a cidofovir és a foszkarnet változó in vitro aktivitással rendelkeznek a HHV-6 ellen, és szerepet játszhatnak a HHV-6-hoz kapcsolódó betegségek kezelésében – ezért ezen szerek közül egyet vagy többet adnak hozzá a betegségben szenvedő betegekhez.
- Kezelés adható egyetlen vagy több fertőzésben szenvedő, alkalmas betegeknek. Azok a betegek, akik többszörös fertőzésben szenvednek egy vagy több reaktivációval és egy vagy több kontrollált fertőzéssel, jelentkezhetnek.
- Klinikai állapot a beiratkozáskor, amely lehetővé teszi a szteroidok csökkentését 0,5 mg/kg/nap prednizon alá.
- Karnofsky/Lansky pontszám ≥ 50
- ANC nagyobb, mint 500/µL.
- Bilirubin </= a normál felső határ 2-szerese
- AST </= a normál felső határának 3-szorosa
- A szérum kreatinin </= a normál felső határ 2-szerese
- HgB > 8,0
- Pulzoximetria > 90% szobalevegőn
- Elérhető multivírus-specifikus CTL-ek
- Negatív terhességi teszt nőbetegeknél, ha van ilyen (termékeny korú betegek, akik csökkentett intenzitású kondicionáló kezelést kaptak).
- A beteg, szülő vagy gondviselő írásos beleegyezése és/vagy aláírt beleegyező nyilatkozata.
Kizárási kritériumok:
- Azok a betegek, akik ATG-t vagy Campath-t vagy más immunszuppresszív T-sejtes monoklonális antitesteket kapnak a szűrést követő 28 napon belül.
Egyéb nem kontrollált fertőzésben szenvedő betegek. Bakteriális fertőzések esetén a betegeknek végleges terápiát kell kapniuk, és a felvételt megelőző 72 órában semmi jele nem lehet a fertőzés előrehaladásának. Gombás fertőzések esetén a betegeknek végleges szisztémás gombaellenes terápiát kell kapniuk, és a beiratkozást megelőző 1 hétig nem mutatkoznak a fertőzés előrehaladásának jelei.
Progresszív fertőzésnek minősül a szepszisnek vagy új tüneteknek tulajdonítható hemodinamikai instabilitás, a fertőzésnek tulajdonítható testi tünetek vagy radiográfiai leletek rosszabbodása. A tartós láz egyéb jelek vagy tünetek nélkül nem értelmezhető előrehaladó fertőzésként.
- Azok a betegek, akik 28 napon belül donor limfocita infúziót (DLI) kaptak.
- Aktív akut GVHD II-IV. fokozatú betegek.
- A rosszindulatú daganatok aktív és ellenőrizetlen visszaesése
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Multivírus-specifikus T-sejtek 5*10^6 mCTL/m2 profilaxis céljára
1. kohorsz profilaxis: A résztvevők 5*10^6 mCTL/m multivírus-specifikus T-sejtet kaptak intravénásan az EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 és BK vírus fertőzések megelőzésére allogén őssejt-transzplantáció után.
|
Három különböző dózisszint megvalósíthatóságát és biztonságosságát értékelik, és meghatározzák a maximális tolerált dózis (MTD) szintet. Első adagolási szint: 5x10^6 mCTL/m2 Lehetőség van további 2 adag beadására (azon a szinten, amelyet a beteg kapott), 28 nappal az első adag után olyan alanyoknál, akiknél részleges válaszreakció van egy adag után, vagy akik más terápiát kapnak, amely befolyásolhatja a perzisztenciát vagy a funkciót. az infúzióban beadott CTL-ből. |
|
Kísérleti: Multivírus-specifikus T-sejtek 5*10^6 mCTL/m2 kezeléshez
1. kohorsz kezelés: A résztvevők 5*10^6 mCTL/m multivírusspecifikus T-sejtet kaptak intravénásan az EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 és BK vírusfertőzések kezelésére allogén őssejt-transzplantáció után.
|
Három különböző dózisszint megvalósíthatóságát és biztonságosságát értékelik, és meghatározzák a maximális tolerált dózis (MTD) szintet. Első adagolási szint: 5x10^6 mCTL/m2 Lehetőség van további 2 adag beadására (azon a szinten, amelyet a beteg kapott), 28 nappal az első adag után olyan alanyoknál, akiknél részleges válaszreakció van egy adag után, vagy akik más terápiát kapnak, amely befolyásolhatja a perzisztenciát vagy a funkciót. az infúzióban beadott CTL-ből. |
|
Kísérleti: Multivírus-specifikus T-sejtek 1*10^7 mCTL/m2 profilaxis céljára
2. kohorsz profilaxis: A résztvevőknek 1*10^7 mCTL/m multivírusspecifikus T-sejtet adtak intravénásan az EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 és BK vírus fertőzések megelőzésére allogén őssejt-transzplantáció után.
|
Három különböző dózisszint megvalósíthatóságát és biztonságosságát értékelik, és meghatározzák a maximális tolerált dózis (MTD) szintet. Második dózisszint: 1x10^7 mCTL/m2 Lehetőség van 2 további adag beadására (azon a szinten, mint amit a beteg kapott), 28 nappal az első adag után olyan alanyoknál, akiknél részleges válaszreakció van egy adag után, vagy akik más terápiát kapnak, amely befolyásolhatja a perzisztenciát vagy a funkciót. az infúzióban beadott CTL-ből |
|
Kísérleti: Multivírus-specifikus T-sejtek 1*10^7 mCTL/m2 kezeléshez
2. kohorsz kezelés: A résztvevők 1*10^7 mCTL/m multivírusspecifikus T-sejtet kaptak intravénásan az EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 és BK vírusfertőzések kezelésére allogén őssejt-transzplantáció után.
|
Három különböző dózisszint megvalósíthatóságát és biztonságosságát értékelik, és meghatározzák a maximális tolerált dózis (MTD) szintet. Második dózisszint: 1x10^7 mCTL/m2 Lehetőség van 2 további adag beadására (azon a szinten, mint amit a beteg kapott), 28 nappal az első adag után olyan alanyoknál, akiknél részleges válaszreakció van egy adag után, vagy akik más terápiát kapnak, amely befolyásolhatja a perzisztenciát vagy a funkciót. az infúzióban beadott CTL-ből |
|
Kísérleti: Multivírus-specifikus T-sejtek 2*10^7 mCTL/m2 profilaxis céljára
3. kohorsz profilaxis: A résztvevőknek 2*10^7 mCTL/m multivírusspecifikus T-sejtet adtak intravénásan az EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 és BK vírus fertőzések megelőzésére allogén őssejt-transzplantáció után.
|
Három különböző dózisszint megvalósíthatóságát és biztonságosságát értékelik, és meghatározzák a maximális tolerált dózis (MTD) szintet. Harmadik dózisszint: 2x10^7 mCTL/m2 Lehetőség van 2 további adag beadására (azon a szinten, mint amit a beteg kapott), 28 nappal az első adag után olyan alanyoknál, akiknél részleges válaszreakció van egy adag után, vagy akik más terápiát kapnak, amely befolyásolhatja a perzisztenciát vagy a funkciót. az infúzióban beadott CTL-ből |
|
Kísérleti: Multivírus-specifikus T-sejtek 2*10^7 mCTL/m2 kezeléshez
3. kohorsz kezelés: A résztvevők 2*10^7 mCTL/m multivírusspecifikus T-sejtet kaptak intravénásan az EBV, CMV, Adenovírus, HHV6 és BK vírusfertőzések kezelésére allogén őssejt-transzplantáció után.
|
Három különböző dózisszint megvalósíthatóságát és biztonságosságát értékelik, és meghatározzák a maximális tolerált dózis (MTD) szintet. Harmadik dózisszint: 2x10^7 mCTL/m2 Lehetőség van 2 további adag beadására (azon a szinten, mint amit a beteg kapott), 28 nappal az első adag után olyan alanyoknál, akiknél részleges válaszreakció van egy adag után, vagy akik más terápiát kapnak, amely befolyásolhatja a perzisztenciát vagy a funkciót. az infúzióban beadott CTL-ből |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
DLT-vel rendelkező résztvevők száma
Időkeret: 42 nap
|
A DLT a CTL utolsó adagját követő 42 napon belüli akut GvHD III-IV. fokozatú, a CTL utolsó adagját követő 30 napon belül 3-5. fokozatú infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményekben szenvedő betegek száma és a 4. fokozatú betegek száma. -5 nem hematológiai nemkívánatos esemény a CTL utolsó adagját követő 30 napon belül.
A GVHD III–IV. fokozatú pontozása a Vér- és Velőtranszplantációs Klinikai Vizsgálati Hálózat (BMT CTN) GVHD pontozási bélyegzőjén vagy azzal egyenértékűen alapul.
A 3-5. fokozatú infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményeket és a 4-5. fokozatú nem hematológiai nemkívánatos eseményeket az NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.X verziója szerint osztályozzák.
|
42 nap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Azon betegek százalékos aránya, akik reagáltak a vírusellenes tevékenységre
Időkeret: 42 nap
|
Azon betegek százalékos aránya, akiknél az antivirális aktivitás olyan válaszreakciót mutat, amely a vírusterhelésnek a normál szintre való csökkenését jelenti az öt vírustípus közül legalább egy esetében
|
42 nap
|
|
A vírusterhelés százalékos változása az alapértékről a nyomon követésre
Időkeret: 3 hónap
|
A vírusterhelés százalékos változása PCR-rel a kiindulási értéktől a követésig.
A pozitív szám százalékos csökkenést, a negatív szám pedig a százalékos növekedést jelzi.
|
3 hónap
|
|
Specifikus T-sejtek átlagos csúcsfrekvenciája infúzió után
Időkeret: 3 hónap
|
A specifikus T-sejtek átlagos csúcsfrekvenciája az Elispot mérésével a vírusellenes immunitás helyreállításának értékelésére.
|
3 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- H-29966 ARMS
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .