ARMS - Snel gegenereerde multivirusspecifieke CTL's voor profylaxe en behandeling van EBV-, CMV-, adenovirus-, HHV6- en BK-virus (ARMS)
ARMS - Toediening van snel gegenereerde multivirus-specifieke cytotoxische T-lymfocyten voor de profylaxe en behandeling van EBV-, CMV-, adenovirus-, HHV6- en BK-virusinfecties na allogene stamceltransplantatie
De proefpersonen die in aanmerking komen voor deze studie hebben een vorm van bloedcelkanker, een andere bloedziekte of een genetische ziekte waarvoor zij een stamceltransplantatie krijgen. De donor van de stamcellen zal de broer of zus van de patiënt zijn, of een ander familielid, of een nauw verwante, niet-verwante donor. De onderzoekers vragen proefpersonen om deel te nemen aan deze studie die test of bloedcellen van de donor van de proefpersoon die op een speciale manier zijn gekweekt, vroege infectie door vijf virussen kunnen voorkomen of effectief kunnen behandelen - Epstein Barr-virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), adenovirus, BK-virus (BKV) en humaan herpesvirus 6 (HHV6).
De onderzoekers hebben T-cellen van de stamceldonor van de proefpersoon in het laboratorium gekweekt op een manier die ze zal trainen om de virussen te herkennen en ze onder controle te houden wanneer de T-cellen na een transplantatie worden gegeven. Deze behandeling met speciaal getrainde T-cellen (ook wel cytotoxische T-cellen of "CTL's" genoemd) heeft in eerdere studies activiteit gehad tegen drie van deze virussen (CMV, EBV en Adenovirus). In deze studie willen de onderzoekers zien of ze het aantal virussen dat kan worden aangevallen kunnen verhogen, waaronder BKV en HHV6, met behulp van een eenvoudige en snelle benadering om de cellen te maken.
De onderzoekers willen zien of ze een soort witte bloedcel genaamd T-lymfocyten (of T-cellen) kunnen gebruiken om adenovirus, CMV, EBV, BKV en HHV6 in de vroege stadia van reactivering of infectie te voorkomen en te behandelen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Om de CTL's te maken, werden de donorcellen van de patiënt gemengd met kleine stukjes eiwitten, peptiden genoemd die afkomstig zijn van adenovirus, CMV, EBV, BKV en HHV6. Deze peptiden stimuleren donor-T-cellen die reageren tegen de virussen om te groeien en trainen de donor-T-cellen om cellen te doden die geïnfecteerd zijn met CMV, EBV, adenovirus, BKV en HHV6. Zodra er voldoende T-cellen waren gemaakt, werden ze getest om er zeker van te zijn dat ze zich zouden richten op de cellen die met deze virussen waren geïnfecteerd, maar niet op de normale cellen. Daarna werden de cellen ingevroren.
Wanneer de onderzoekers denken dat de proefpersoon ze nodig heeft, worden de CTL-cellen van de donor van de proefpersoon ontdooid en in de intraveneuze lijn geïnjecteerd. Om een allergische reactie te voorkomen kan de proefpersoon voorafgaand aan het ontvangen van de CTL's difenhydramine (Benadryl) en paracetamol (Tylenol) krijgen. Nadat de proefpersoon de cellen heeft ontvangen, zullen onderzoekers de niveaus van deze vijf virussen in het bloed controleren. Ze zullen ook bloed afnemen om te zien hoe lang de T-cellen die ze de proefpersoon hebben gegeven in het lichaam aanwezig blijven.
Als de CTL-infusie de patiënt heeft geholpen met infectie of als hij een behandeling heeft gehad, bijvoorbeeld met steroïde medicijnen die de T-cellen die de patiënt had gekregen, kunnen hebben vernietigd, mogen ze maximaal 2 extra doses van de cellen krijgen.
Het eerste deel van deze studie was een dosisescalatiestudie. Dat betekent dat patiënten in het begin werden gestart met de laagste dosis (1 van de 3 verschillende niveaus) T-cellen. De volgende groep patiënten werd gestart met een hogere dosis. Dit proces ging door totdat alle 3 de dosisniveaus waren bestudeerd. Ze willen nu meer patiënten inschrijven op het hoogste dosisniveau om meer informatie te krijgen over hoe de T-cellen werken.
Proefpersonen zullen na de injectie verder worden gevolgd door hun transplantatieartsen. De proefpersoon wordt ofwel in de kliniek gezien of er wordt contact met hem opgenomen door een onderzoeksverpleegkundige om deze studie elke week op te volgen gedurende 6 weken en vervolgens na 8 weken en 3, 6 en 12 maanden. Het onderwerp kan andere bezoeken hebben voor hun standaardzorg. Proefpersonen zullen ook regelmatig bloedonderzoek laten doen om hun tellingen en de virale infectie te volgen. Om meer te weten te komen over de manier waarop de T-cellen in het lichaam werken, wordt vóór de infusie tot 30-40 ml (6-8 theelepels) extra bloed afgenomen en vervolgens om de 1, 2, 4, 5, 6 en 8 weken en 3 maanden. Bloed moet uit de centrale intraveneuze lijn komen en er zijn geen extra naaldprikken nodig.
Als proefpersonen een positieve reactie ervaren of medicijnen gebruiken (zoals steroïden) die van invloed kunnen zijn op hoe lang T-cellen in het lichaam blijven, kunnen ze vanaf 28 uur mogelijk tot twee extra doses van de T-cellen krijgen met hetzelfde initiële dosisniveau. dagen na hun eerste dosis. Na elke T-celinfusie zullen ze worden gecontroleerd zoals hierboven beschreven.
Studieduur: De proefpersonen zullen ongeveer een jaar studeren. Als ze extra doses van de T-cellen krijgen zoals hierboven beschreven, worden ze gevolgd tot 1 jaar na hun laatste dosis T-cellen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Patiënten komen na elk type allogene transplantatie in aanmerking voor het ontvangen van CTL's als preventie of voor vroege reactivering zoals hieronder gedefinieerd.
- Eerdere myeloablatieve of niet-myeloablatieve allogene hematopoëtische stamceltransplantatie met beenmerg- of perifere bloedstamcellen binnen 12 maanden.
- Preventie voor patiënten die risico lopen op CMV-, adenovirus-, EBV-, BK-virus- of HHV6-infectie
Behandeling van reactivering of infectie die voor elk virus wordt gedefinieerd zoals hieronder
- CMV-CMV-antigenemie wordt ten minste wekelijks na de transplantatie gecontroleerd. Reactivering is gedefinieerd bij CMV-antigenemie met <10 leukocyten positieve of verhoogde PCR. Als een patiënt CMV-antigenemie ontwikkelt met >10 leukocytenpositief of klinisch bewijs van CMV-infectie (gedefinieerd als de demonstratie van CMV door biopsiespecimen van viscerale plaatsen (door kweek of histologie) ofwel vóór of na CTL-infusies, standaardbehandeling met Ganciclovir, en/ of Foscarnet en immunoglobulinen worden gestart. Patiënten kunnen CTL's ontvangen voor antigenemie of verhoogde PCR zonder viscerale infectie.
- Adenovirus- Adenovirusinfectie wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van adenovirale positiviteit zoals gedetecteerd door PCR of kweek van ÉÉN plaats zoals ontlasting of bloed of urine of nasopharynx.
Adenovirusziekte zal worden gedefinieerd als de aanwezigheid van adenovirale positiviteit zoals gedetecteerd door kweek van meer dan twee locaties zoals ontlasting of bloed of urine of nasopharynx.
Bij patiënten die aan de ziektecriteria voldoen, mag Cidofovir worden toegevoegd, tenzij de proefpersoon dit middel niet verdraagt vanwege nefrotoxiciteit. Patiënten kunnen CTL's krijgen voor verhoogde PCR in bloed of ontlasting.
- EBV-EBV-LPD wordt volgens recente richtlijnen gedefinieerd als bewezen EBV-LPD gedefinieerd door biopsie of waarschijnlijke EBV-LPD gedefinieerd als een verhoogd EBV DNA-niveau geassocieerd met klinische symptomen (adenopathie of koorts of massa's op beeldvorming) maar zonder biopsiebevestiging. Patiënten met alleen EBV-DNA-reactivering kunnen tijdens het onderzoek CTL's ontvangen. Patiënten met bewezen of waarschijnlijke EBV-LPD dienen ook Rituxan te krijgen
- BK-virus - Patiënten na transplantatie kunnen asymptomatische BKV-virurie of viremie ontwikkelen. BK-reactivering wordt gedefinieerd als detectie van verhoogde BK-waarden door middel van PCR in bloed of urine, terwijl ziekte wordt gedefinieerd als detectie op meerdere locaties of op één locatie met symptomen. Cidofovir is intraveneus toegediend in een lage dosis (d.w.z. tot 1 mg/kg 3 maal per week, zonder probenecide) of een hoge dosis (dwz 5 mg/kg per week met probenecide) aan HSCT-patiënten met BK-infecties maar geen gerandomiseerde studies. beschikbaar zijn die de klinische doeltreffendheid bewijzen. Bij patiënten die aan de ziektecriteria voldoen, mag Cidofovir worden toegevoegd, tenzij de proefpersoon dit middel niet verdraagt vanwege nefrotoxiciteit.
- HHV6- HHV6-reactivering wordt gedefinieerd als detectie van verhoogde HHV6-spiegels door middel van PCR in bloed, terwijl ziekte wordt gedefinieerd als detectie op meerdere locaties of op één locatie met symptomen. Ganciclovir, Cidofovir en foscarnet hebben een variabele in vitro activiteit tegen HHV-6 en kunnen een rol spelen bij de behandeling van HHV-6-geassocieerde ziekte - daarom zullen een of meer van deze middelen worden toegevoegd bij patiënten met ziekte.
- Behandeling kan worden gegeven aan in aanmerking komende patiënten met een enkele of meerdere infecties. Patiënten met meerdere infecties met een of meer reactivering en een of meer gecontroleerde infecties komen in aanmerking voor inschrijving.
- Klinische status bij inschrijving om het afbouwen van steroïden tot minder dan 0,5 mg/kg/dag prednison mogelijk te maken.
- Karnofsky/Lansky-score van ≥ 50
- ANC groter dan 500/µL.
- Bilirubine </= 2x bovengrens normaal
- ASAT </= 3 x bovengrens normaal
- Serum creatinine </= 2 x bovengrens normaal
- HgB > 8,0
- Pulsoximetrie van > 90% op kamerlucht
- Beschikbare multivirusspecifieke CTL's
- Negatieve zwangerschapstest bij vrouwelijke patiënten indien van toepassing (vruchtbare potentie die een conditioneringsregime met verminderde intensiteit hebben gekregen).
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming en/of ondertekende instemmingsregel van patiënt, ouder of voogd.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die ATG of Campath of andere immunosuppressieve T-cel monoklonale antilichamen krijgen binnen 28 dagen na screening voor inschrijving.
Patiënten met andere ongecontroleerde infecties. Voor bacteriële infecties moeten patiënten een definitieve behandeling krijgen en gedurende 72 uur voorafgaand aan inschrijving geen tekenen van voortschrijdende infectie vertonen. Voor schimmelinfecties moeten patiënten definitieve systemische antischimmeltherapie krijgen en gedurende 1 week voorafgaand aan inschrijving geen tekenen van voortschrijdende infectie vertonen.
Voortschrijdende infectie wordt gedefinieerd als hemodynamische instabiliteit die toe te schrijven is aan sepsis of nieuwe symptomen, verergering van fysieke tekenen of radiografische bevindingen die toe te schrijven zijn aan infectie. Aanhoudende koorts zonder andere tekenen of symptomen wordt niet geïnterpreteerd als voortschrijdende infectie.
- Patiënten die binnen 28 dagen een donorlymfocyteninfuus (DLI) hebben gekregen.
- Patiënten met actieve acute GVHD graad II-IV.
- Actieve en ongecontroleerde terugval van maligniteit
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Multivirus-specifieke T-cellen 5*10^6 mCTL's/m2 voor profylaxe
Cohort 1 profylaxe: Deelnemers kregen intraveneus 5*10^6 mCTL's/m multivirusspecifieke T-cellen toegediend voor profylaxe van EBV-, CMV-, adenovirus-, HHV6- en BK-virusinfecties na allogene stamceltransplantatie.
|
De haalbaarheid en veiligheid van 3 verschillende dosisniveaus zullen worden geëvalueerd en zullen het maximaal getolereerde dosisniveau (MTD) bepalen. Dosisniveau één: 5x10^6 mCTL's/m2 Er kan een optie zijn om 2 extra doses toe te dienen (op hetzelfde niveau als de patiënt kreeg), 28 dagen na de eerste dosis, bij proefpersonen die een gedeeltelijke respons hebben na één dosis of die een andere therapie krijgen die de persistentie of functie kan beïnvloeden van de geïnfundeerde CTL. |
|
Experimenteel: Multivirus-specifieke T-cellen 5*10^6 mCTL's/m2 voor behandeling
Cohort 1-behandeling: Deelnemers kregen intraveneus 5*10^6 mCTL's/m multivirusspecifieke T-cellen toegediend voor de behandeling van EBV-, CMV-, Adenovirus-, HHV6- en BK-virusinfecties na allogene stamceltransplantatie.
|
De haalbaarheid en veiligheid van 3 verschillende dosisniveaus zullen worden geëvalueerd en zullen het maximaal getolereerde dosisniveau (MTD) bepalen. Dosisniveau één: 5x10^6 mCTL's/m2 Er kan een optie zijn om 2 extra doses toe te dienen (op hetzelfde niveau als de patiënt kreeg), 28 dagen na de eerste dosis, bij proefpersonen die een gedeeltelijke respons hebben na één dosis of die een andere therapie krijgen die de persistentie of functie kan beïnvloeden van de geïnfundeerde CTL. |
|
Experimenteel: Multivirus-specifieke T-cellen 1*10^7 mCTL's/m2 voor profylaxe
Cohort 2 profylaxe: deelnemers kregen intraveneus 1*10^7 mCTL's/m multivirusspecifieke T-cellen toegediend voor profylaxe van EBV-, CMV-, adenovirus-, HHV6- en BK-virusinfecties na allogene stamceltransplantatie.
|
De haalbaarheid en veiligheid van 3 verschillende dosisniveaus zullen worden geëvalueerd en zullen het maximaal getolereerde dosisniveau (MTD) bepalen. Dosisniveau twee: 1x10^7 mCTL's/m2 Er kan een optie zijn om 2 extra doses toe te dienen (op hetzelfde niveau als de patiënt kreeg), 28 dagen na de eerste dosis, bij proefpersonen die een gedeeltelijke respons hebben na één dosis of die een andere therapie krijgen die de persistentie of functie kan beïnvloeden van de geïnfundeerde CTL |
|
Experimenteel: Multivirus-specifieke T-cellen 1*10^7 mCTL's/m2 voor behandeling
Cohort 2-behandeling: Deelnemers kregen intraveneus 1*10^7 mCTL's/m multivirusspecifieke T-cellen toegediend voor de behandeling van EBV-, CMV-, Adenovirus-, HHV6- en BK-virusinfecties na allogene stamceltransplantatie.
|
De haalbaarheid en veiligheid van 3 verschillende dosisniveaus zullen worden geëvalueerd en zullen het maximaal getolereerde dosisniveau (MTD) bepalen. Dosisniveau twee: 1x10^7 mCTL's/m2 Er kan een optie zijn om 2 extra doses toe te dienen (op hetzelfde niveau als de patiënt kreeg), 28 dagen na de eerste dosis, bij proefpersonen die een gedeeltelijke respons hebben na één dosis of die een andere therapie krijgen die de persistentie of functie kan beïnvloeden van de geïnfundeerde CTL |
|
Experimenteel: Multivirus-specifieke T-cellen 2*10^7 mCTL's/m2 voor profylaxe
Cohort 3 profylaxe: Deelnemers kregen intraveneus 2*10^7 mCTL's/m multivirusspecifieke T-cellen toegediend voor profylaxe van EBV-, CMV-, Adenovirus-, HHV6- en BK-virusinfecties na allogene stamceltransplantatie.
|
De haalbaarheid en veiligheid van 3 verschillende dosisniveaus zullen worden geëvalueerd en zullen het maximaal getolereerde dosisniveau (MTD) bepalen. Dosisniveau drie: 2x10^7 mCTL's/m2 Er kan een optie zijn om 2 extra doses toe te dienen (op hetzelfde niveau als de patiënt kreeg), 28 dagen na de eerste dosis, bij proefpersonen die een gedeeltelijke respons hebben na één dosis of die een andere therapie krijgen die de persistentie of functie kan beïnvloeden van de geïnfundeerde CTL |
|
Experimenteel: Multivirus-specifieke T-cellen 2*10^7 mCTL's/m2 voor behandeling
Cohort 3-behandeling: Deelnemers kregen intraveneus 2*10^7 mCTL's/m multivirusspecifieke T-cellen toegediend voor de behandeling van EBV-, CMV-, Adenovirus-, HHV6- en BK-virusinfecties na allogene stamceltransplantatie.
|
De haalbaarheid en veiligheid van 3 verschillende dosisniveaus zullen worden geëvalueerd en zullen het maximaal getolereerde dosisniveau (MTD) bepalen. Dosisniveau drie: 2x10^7 mCTL's/m2 Er kan een optie zijn om 2 extra doses toe te dienen (op hetzelfde niveau als de patiënt kreeg), 28 dagen na de eerste dosis, bij proefpersonen die een gedeeltelijke respons hebben na één dosis of die een andere therapie krijgen die de persistentie of functie kan beïnvloeden van de geïnfundeerde CTL |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met een DLT
Tijdsspanne: 42 dagen
|
DLT wordt gedefinieerd als acute GvHD graad III-IV binnen 42 dagen na de laatste dosis CTL's, # patiënten met graad 3-5 infusiegerelateerde bijwerkingen binnen 30 dagen na de laatste dosis CTL's, en # patiënten met graad 4 -5 niet-hematologische bijwerkingen binnen 30 dagen na de laatste dosis CTL's.
GVHD graad III-IV scores zijn gebaseerd op de Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) GVHD-scorestempel of gelijkwaardig.
Infusiegerelateerde bijwerkingen van graad 3-5 en niet-hematologische bijwerkingen van graad 4-5 worden ingedeeld volgens de NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.X.
|
42 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage patiënten dat reageert op antivirale activiteit
Tijdsspanne: 42 dagen
|
Percentage patiënten met een respons in antivirale activiteit die wordt gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting tot het normale niveau voor ten minste één van de vijf virustypen
|
42 dagen
|
|
Procentuele verandering van virale belasting van baseline tot follow-up
Tijdsspanne: 3 maanden
|
Percentage verandering van virale belasting door PCR vanaf baseline tot follow-up.
Een positief getal geeft een procentuele afname aan en een negatief getal geeft een procentuele toename aan.
|
3 maanden
|
|
Mediane piekfrequentie van specifieke T-cellen na infusie
Tijdsspanne: 3 maanden
|
Mediane piekfrequentie van specifieke T-cellen zoals gemeten door Elispot om reconstitutie van antivirale immuniteit te beoordelen.
|
3 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- H-29966 ARMS
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .