ARMS - быстро генерируемые мультивирус-специфические CTL для профилактики и лечения EBV, CMV, аденовируса, вируса HHV6 и BK (ARMS)
ARMS - Введение быстро генерируемых мультивирус-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов для профилактики и лечения EBV, CMV, аденовирусных, HHV6 и вирусных инфекций BK после аллогенной трансплантации стволовых клеток
Субъекты, имеющие право на участие в этом испытании, имеют тип рака клеток крови, другое заболевание крови или генетическое заболевание, по поводу которого им будет проведена трансплантация стволовых клеток. Донором стволовых клеток может быть либо брат или сестра субъекта, либо другой родственник, либо близкородственный неродственный донор. Исследователи просят испытуемых принять участие в этом исследовании, в ходе которого проверяется, могут ли клетки крови от донора субъекта, выращенные особым образом, предотвращать или быть эффективным средством для лечения раннего заражения пятью вирусами - вирусом Эпштейна-Барра (EBV), цитомегаловирусом. (CMV), аденовирус, вирус BK (BKV) и вирус герпеса человека 6 (HHV6).
Исследователи вырастили Т-клетки от донора стволовых клеток субъекта в лаборатории таким образом, чтобы научить их распознавать вирусы и контролировать их, когда Т-клетки вводятся после трансплантации. Это лечение специально обученными Т-клетками (также называемыми цитотоксическими Т-клетками или «ЦТЛ») показало активность против трех из этих вирусов (ЦМВ, ВЭБ и аденовирус) в предыдущих исследованиях. В этом исследовании исследователи хотят увидеть, увеличивают ли они количество вирусов, на которые можно нацеливаться, включая BKV и HHV6, используя простой и быстрый подход к получению клеток.
Исследователи хотят увидеть, могут ли они использовать разновидность лейкоцитов, называемых Т-лимфоцитами (или Т-клетками), для профилактики и лечения аденовирусов, ЦМВ, ВЭБ, BKV и HHV6 на ранних стадиях реактивации или инфекции.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Для получения ЦТЛ донорские клетки субъекта смешивали с небольшими кусочками белков, называемых пептидами, происходящими из аденовируса, ЦМВ, ВЭБ, ВКВ и ВГЧ6. Эти пептиды стимулируют рост донорских Т-клеток, которые реагируют против вирусов, и обучают донорские Т-клетки уничтожать клетки, инфицированные CMV, EBV, аденовирусом, BKV и HHV6. Как только было получено достаточное количество Т-клеток, их протестировали, чтобы убедиться, что они нацелены на клетки, инфицированные этими вирусами, а не на нормальные клетки. Затем клетки замораживали.
Когда Исследователи сочтут, что они нужны субъекту, донорские клетки ЦТЛ субъекта размораживают и вводят внутривенно. Чтобы предотвратить аллергическую реакцию, перед получением ЦТЛ субъекту можно дать дифенгидрамин (Бенадрил) и ацетаминофен (Тайленол). После того, как субъект получит клетки, исследователи будут контролировать уровни этих пяти вирусов в крови. Они также возьмут кровь, чтобы увидеть, как долго Т-клетки, которые они дали субъекту, сохраняются в организме.
Если инфузия ЦТЛ помогла субъекту заразиться или если он прошел курс лечения, например, стероидными препаратами, которые могли разрушить Т-клетки, введенные субъекту, то ему разрешается получить еще до 2 доз клеток.
Первая часть этого исследования была исследованием повышения дозы. Это означает, что вначале пациенты получали самую низкую дозу (1 из 3 различных уровней) Т-клеток. Следующую группу пациентов начали с более высокой дозы. Этот процесс продолжался до тех пор, пока не были изучены все 3 уровня доз. Теперь они хотели бы зарегистрировать больше пациентов с самым высоким уровнем дозы, чтобы получить больше информации о том, как работают Т-клетки.
Врачи-трансплантологи продолжают наблюдать за субъектами после инъекции. Субъект будет либо осмотрен в клинике, либо с ним свяжется медсестра-исследователь, чтобы следить за этим исследованием каждую неделю в течение 6 недель, затем через 8 недель и через 3, 6 и 12 месяцев. Субъект может иметь другие визиты для стандартного лечения. Субъектам также будут регулярно делать анализы крови, чтобы следить за их подсчетами и вирусной инфекцией. Чтобы узнать больше о том, как Т-клетки работают в организме, перед инфузией будет взято до 30-40 мл (6-8 чайных ложек) крови, а затем через 1, 2, 4, 5, 6 и 8 недель и 3 месяца. Кровь должна поступать из центральной внутривенной линии и не требует дополнительных уколов иглой.
Если субъекты испытывают положительный ответ или принимают лекарства (например, стероиды), которые могут повлиять на то, как долго Т-клетки остаются в организме, они могут получить до двух дополнительных доз Т-клеток при том же уровне начальной дозы от 28 дней после их начальной дозы. После каждой инфузии Т-клеток их будут контролировать, как описано выше.
Продолжительность исследования: Субъекты будут учиться примерно один год. Если они получают дополнительные дозы Т-клеток, как описано выше, за ними будут наблюдать до 1 года после последней дозы Т-клеток.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Пациенты будут иметь право на получение ЦТЛ после аллогенной трансплантации любого типа в качестве профилактики или для ранней реактивации, как определено ниже.
- Предшествующая миелоабляционная или немиелоабляционная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с использованием стволовых клеток костного мозга или периферической крови в течение 12 месяцев.
- Профилактика для пациентов с риском инфицирования ЦМВ, аденовирусом, ВЭБ, ВК или ВГЧ6
Лечение реактивации или инфекции, которое определяется для каждого вируса, как указано ниже.
- CMV-антигенемию CMV контролируют не реже одного раза в неделю после трансплантации. Реактивация определяется при антигенемии ЦМВ с <10 положительными лейкоцитами или повышенным уровнем ПЦР. Если у какого-либо пациента развивается ЦМВ-антигенемия с >10 положительными лейкоцитами или клинические признаки ЦМВ-инфекции (определяемой как демонстрация ЦМВ в образце биопсии из внутренних органов (культурой или гистологией) до или после инфузий ЦТЛ, стандартное лечение ганцикловиром и/ или будут назначены фоскарнет и иммуноглобулины. Пациенты могут получать ЦТЛ для антигенемии или повышенной ПЦР без висцеральной инфекции.
- Аденовирус. Аденовирусная инфекция будет определяться как наличие аденовирусной позитивности, обнаруженной с помощью ПЦР или посева из ОДНОГО участка, такого как кал, кровь, моча или носоглотка.
Аденовирусная болезнь будет определяться как наличие аденовирусной позитивности, обнаруженной с помощью посева из более чем двух мест, таких как стул, кровь, моча или носоглотка.
У пациентов, отвечающих критериям заболевания, можно добавить цидофовир, за исключением случаев, когда субъект не может переносить этот агент из-за нефротоксичности. Пациенты могут получать ЦТЛ на повышенный уровень ПЦР в крови или кале.
- EBV-EBV-LPD определяется в соответствии с последними рекомендациями как доказанный EBV-LPD, определяемый биопсией, или вероятный EBV-LPD, определяемый как повышенный уровень ДНК EBV, связанный с клиническими симптомами (лимфаденопатия, лихорадка или новообразования при визуализации), но без подтверждения биопсии. Пациенты с реактивацией ДНК EBV могут получать ЦТЛ только для исследования. Пациенты с подтвержденным или вероятным EBV-LPD также должны получать Ритуксан.
- Вирус BK. У пациентов после трансплантации может развиться бессимптомная вирурия или виремия BKV. Реактивация BK будет определяться как обнаружение повышенных уровней BK с помощью ПЦР в крови или моче, тогда как заболевание будет определяться как обнаружение в нескольких местах или в одном месте с симптомами. Цидофовир вводили внутривенно в низкой дозе (т.е. до 1 мг/кг 3 раза в неделю без пробенецида) или в высокой дозе (т.е. 5 мг/кг в неделю с пробенецидом) пациентам с ТГСК с ВК-инфекцией, но рандомизированных исследований не проводилось. доступны, доказывая свою клиническую эффективность. У пациентов, отвечающих критериям заболевания, можно добавить цидофовир, за исключением случаев, когда субъект не может переносить этот агент из-за нефротоксичности.
- Реактивация HHV6-HHV6 будет определяться как обнаружение повышенных уровней HHV6 с помощью ПЦР в крови, в то время как заболевание будет определяться как обнаружение в нескольких местах или в одном месте с симптомами. Ганцикловир, цидофовир и фоскарнет обладают различной активностью in vitro в отношении ВГЧ-6 и могут играть роль в лечении заболеваний, связанных с ВГЧ-6, поэтому пациентам с заболеванием будет добавлено одно или несколько из этих средств.
- Лечение может быть назначено подходящим пациентам с одной или несколькими инфекциями. Пациенты с множественными инфекциями с одной или несколькими реактивациями и одной или несколькими контролируемыми инфекциями имеют право на регистрацию.
- Клинический статус на момент включения позволяет снизить дозу стероидов до менее чем 0,5 мг/кг/день преднизолона.
- Оценка Карновски/Лански ≥ 50
- ANC выше 500/мкл.
- Билирубин </= 2x верхний предел нормы
- AST </= 3 x верхний предел нормы
- Креатинин сыворотки </= 2 x верхняя граница нормы
- HgB > 8,0
- Пульсоксиметрия > 90% на комнатном воздухе
- Доступные мультивирусные CTL
- Отрицательный тест на беременность у пациентов женского пола, если применимо (с детородным потенциалом, которые прошли режим кондиционирования с пониженной интенсивностью).
- Письменное информированное согласие и/или подписанная линия согласия от пациента, родителя или опекуна.
Критерий исключения:
- Пациенты, получающие ATG, или Campath, или другие иммуносупрессивные Т-клеточные моноклональные антитела в течение 28 дней после скрининга для включения в исследование.
Пациенты с другими неконтролируемыми инфекциями. При бактериальных инфекциях пациенты должны получать радикальную терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 72 часов до включения в исследование. При грибковых инфекциях пациенты должны получать системную противогрибковую терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 1 недели до включения в исследование.
Прогрессирующая инфекция определяется как нестабильность гемодинамики, связанная с сепсисом или новыми симптомами, ухудшением физических признаков или рентгенологических данных, связанных с инфекцией. Сохраняющаяся лихорадка без других признаков или симптомов не будет интерпретироваться как прогрессирующая инфекция.
- Пациенты, получившие инфузию донорских лимфоцитов (DLI) в течение 28 дней.
- Больные с активной острой РТПХ II-IV степени.
- Активный и неконтролируемый рецидив злокачественного новообразования
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Мультивирус-специфические Т-клетки 5*10^6 мЦТЛ/м2 для профилактики
Профилактика когорты 1: участникам внутривенно вводили 5*10^6 мЦТЛ/м мультивирусспецифичных Т-клеток для профилактики EBV, CMV, аденовирусных, HHV6 и вирусных инфекций BK после аллогенной трансплантации стволовых клеток.
|
Будут оценены осуществимость и безопасность 3 различных уровней доз, и будет определен уровень максимально переносимой дозы (МПД). Уровень дозы 1: 5x10^6 мЦТЛ/м2 Может существовать возможность введения 2 дополнительных доз (в том же уровне, который получал пациент) через 28 дней после первой дозы субъектам, у которых наблюдается частичный ответ после одной дозы или которые получают другую терапию, которая может повлиять на персистенцию или функцию инфузированных ЦТЛ. |
|
Экспериментальный: Мультивирус-специфические Т-клетки 5*10^6 мЦТЛ/м2 для лечения
Лечение когорты 1: участникам внутривенно вводили 5*10 ^ 6 мЦТЛ/м мультивирусспецифичных Т-клеток для лечения EBV, CMV, аденовирусных, HHV6 и вирусных инфекций BK после аллогенной трансплантации стволовых клеток.
|
Будут оценены осуществимость и безопасность 3 различных уровней доз, и будет определен уровень максимально переносимой дозы (МПД). Уровень дозы 1: 5x10^6 мЦТЛ/м2 Может существовать возможность введения 2 дополнительных доз (в том же уровне, который получал пациент) через 28 дней после первой дозы субъектам, у которых наблюдается частичный ответ после одной дозы или которые получают другую терапию, которая может повлиять на персистенцию или функцию инфузированных ЦТЛ. |
|
Экспериментальный: Мультивирус-специфические Т-клетки 1*10^7 мЦТЛ/м2 для профилактики
Профилактика группы 2: участникам внутривенно вводили 1*10 ^ 7 мЦТЛ/м мультивирусспецифичных Т-клеток для профилактики EBV, CMV, аденовирусных, HHV6 и вирусных инфекций BK после аллогенной трансплантации стволовых клеток.
|
Будут оценены осуществимость и безопасность 3 различных уровней доз, и будет определен уровень максимально переносимой дозы (МПД). Второй уровень дозы: 1x10^7 мЦТЛ/м2 Может существовать возможность введения 2 дополнительных доз (в том же уровне, который получал пациент) через 28 дней после первой дозы субъектам, у которых наблюдается частичный ответ после одной дозы или которые получают другую терапию, которая может повлиять на персистенцию или функцию введенных ЦТЛ |
|
Экспериментальный: Мультивирус-специфические Т-клетки 1*10^7 мЦТЛ/м2 для лечения
Лечение когорты 2: участникам внутривенно вводили 1*10 ^ 7 мЦТЛ/м мультивирусспецифичных Т-клеток для лечения EBV, CMV, аденовирусных, HHV6 и вирусных инфекций BK после аллогенной трансплантации стволовых клеток.
|
Будут оценены осуществимость и безопасность 3 различных уровней доз, и будет определен уровень максимально переносимой дозы (МПД). Второй уровень дозы: 1x10^7 мЦТЛ/м2 Может существовать возможность введения 2 дополнительных доз (в том же уровне, который получал пациент) через 28 дней после первой дозы субъектам, у которых наблюдается частичный ответ после одной дозы или которые получают другую терапию, которая может повлиять на персистенцию или функцию введенных ЦТЛ |
|
Экспериментальный: Мультивирус-специфические Т-клетки 2*10^7 мЦТЛ/м2 для профилактики
Профилактика когорты 3: участникам внутривенно вводили 2*10 ^ 7 мЦТЛ/м мультивирусспецифичных Т-клеток для профилактики EBV, CMV, аденовирусных, HHV6 и вирусных инфекций BK после аллогенной трансплантации стволовых клеток.
|
Будут оценены осуществимость и безопасность 3 различных уровней доз, и будет определен уровень максимально переносимой дозы (МПД). Третий уровень дозы: 2x10^7 мЦТЛ/м2 Может существовать возможность введения 2 дополнительных доз (в том же уровне, который получал пациент) через 28 дней после первой дозы субъектам, у которых наблюдается частичный ответ после одной дозы или которые получают другую терапию, которая может повлиять на персистенцию или функцию введенных ЦТЛ |
|
Экспериментальный: Мультивирус-специфические Т-клетки 2*10^7 мЦТЛ/м2 для лечения
Лечение когорты 3: участникам внутривенно вводили 2*10^7 мЦТЛ/м мультивирусспецифичных Т-клеток для лечения инфекций, вызванных EBV, CMV, аденовирусом, HHV6 и вирусом BK после аллогенной трансплантации стволовых клеток.
|
Будут оценены осуществимость и безопасность 3 различных уровней доз, и будет определен уровень максимально переносимой дозы (МПД). Третий уровень дозы: 2x10^7 мЦТЛ/м2 Может существовать возможность введения 2 дополнительных доз (в том же уровне, который получал пациент) через 28 дней после первой дозы субъектам, у которых наблюдается частичный ответ после одной дозы или которые получают другую терапию, которая может повлиять на персистенцию или функцию введенных ЦТЛ |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с DLT
Временное ограничение: 42 дня
|
DLT определяется как острая РТПХ III-IV степени в течение 42 дней после последней дозы ЦТЛ, количество пациентов с инфузионными нежелательными явлениями 3-5 степени в течение 30 дней после последней дозы ЦТЛ и количество пациентов с 4 степенью -5 негематологических нежелательных явлений в течение 30 дней после последней дозы ЦТЛ.
Оценка РТПХ III-IV степени основана на оценке РТПХ Сети клинических испытаний по пересадке крови и костного мозга (BMT CTN) или ее эквиваленте.
Нежелательные явления, связанные с инфузией, 3–5 степени и негематологические нежелательные явления 4–5 степени классифицируются в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений NCI (CTCAE), версия 4.X.
|
42 дня
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент пациентов, у которых есть ответ на противовирусную активность
Временное ограничение: 42 дня
|
Процент пациентов, у которых наблюдается ответ противовирусной активности, определяемый как снижение вирусной нагрузки до нормального уровня, по крайней мере, для одного из пяти типов вируса.
|
42 дня
|
|
Процентное изменение вирусной нагрузки от исходного уровня до последующего наблюдения
Временное ограничение: 3 месяца
|
Процентное изменение вирусной нагрузки с помощью ПЦР от исходного уровня до последующего наблюдения.
Положительное число указывает на процентное уменьшение, а отрицательное число указывает на процентное увеличение.
|
3 месяца
|
|
Средняя пиковая частота специфических Т-клеток после инфузии
Временное ограничение: 3 месяца
|
Средняя пиковая частота специфических Т-клеток, измеренная по Элиспоту, для оценки восстановления противовирусного иммунитета.
|
3 месяца
|
Соавторы и исследователи
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- H-29966 ARMS
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .