Une étude exploratoire de sécurité rectale de trois formulations de gel de ténofovir
Une étude exploratoire, à double insu, randomisée, pharmacocinétique et d'innocuité de trois formulations de gel microbicide à base de ténofovir à 1 % appliquées par voie rectale
Il s'agit d'une étude à double insu, randomisée, pharmacocinétique et d'innocuité de 3 formulations de microbicides de ténofovir appliqués par voie rectale : une formulation vaginale (VF), une formulation vaginale à teneur réduite en glycérine (RGVF) et une formulation rectale spécifique (FR). Neuf hommes séronégatifs seront inscrits.
Chaque participant recevra deux doses hospitalières de chaque produit radiomarqué à l'étude. La première dose hospitalière de chaque produit sera administrée sans simulation de la dynamique coïtale (CDS), tandis que la deuxième dose hospitalière sera suivie d'une procédure CDS 1 heure après la dose avec instillation de sperme autologue radiomarqué. Il y aura une période de sevrage d'au moins 11 jours entre chaque dose.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21205
- Johns Hopkins University, Division of Clinical Pharmacology, Drug Development Unit
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- ≥ Âge de 18 ans au moment du dépistage
- Disposé et capable de communiquer en anglais
- Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
- Volonté et capable de fournir des informations de localisation adéquates
- Comprend et accepte les exigences locales en matière de déclaration des IST
- Biologiquement masculin
- VIH-1 non infecté lors du dépistage selon l'algorithme standard DAIDS 8. Volonté de fournir un échantillon de sperme à plusieurs reprises
9. Par rapport de participant lors de la sélection, une histoire d'IRA consensuelle au moins une fois dans les six mois précédant la sélection 10. Volonté d'effectuer une simulation RAI avec un dispositif CDS 11. Disposé à s'abstenir de RAI ou de toute pratique qui comprend l'insertion rectale de tout produit, y compris ceux utilisés lors de rapports sexuels (jouets sexuels) pendant 48 heures avant et après l'administration du patient hospitalisé et disposé à s'abstenir d'éjaculation pendant une période de 48 heures avant chaque collecte de sperme 12. Doit accepter d'utiliser des préservatifs pendant toute la durée de l'étude 13. Doit être en bonne santé générale 14. Doit accepter de ne pas participer à d'autres essais de médicaments 15. Disponibilité à revenir pour toutes les visites d'étude, sauf circonstances imprévues
Critère d'exclusion:
- Symptôme(s) colorectal significatif(s) tel que déterminé par les antécédents médicaux ou par l'auto-déclaration du participant (y compris, mais sans s'y limiter, la présence de toute blessure non résolue, état infectieux ou inflammatoire de la muqueuse locale, antécédents de maladie intestinale inflammatoire, présence d'hémorroïdes externes symptomatiques, et la présence de toute affection anorectale douloureuse qui serait sensible à la manipulation.)
- Lors du dépistage : symptômes signalés par le participant et/ou diagnostic clinique ou de laboratoire d'une infection rectale ou de l'appareil reproducteur actif nécessitant un traitement conformément aux directives actuelles du CDC ou d'une infection des voies urinaires (IVU) symptomatique. Les infections nécessitant un traitement comprennent la chlamydia (CT), la gonorrhée (GC), la syphilis, les lésions actives du HSV, le chancre mou, les plaies ou ulcères génitaux et, si cliniquement indiqué, les verrues génitales. A noter que la séropositivité HSV sans lésions génitales actives n'est pas un critère d'exclusion, car aucun traitement n'est nécessaire. (Remarque : Autoriser un nouveau dépistage après un traitement documenté (30 jours) dans les cas où la GC/CT urétrale a été identifiée lors du dépistage)
A la projection :
- Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B
- Clairance de la créatinine calculée inférieure à 60 ml/min par la formule de Cockcroft-Gault où clairance de la créatinine en ml/min = (140 - âge en années) x (poids en kg) x (1 pour l'homme)/72 x (créatinine sérique en mg /dL)
- Alanine transaminase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 × la LSN du laboratoire du site
- Réaction allergique connue au méthylparabène, au propylparabène, à l'acide sorbique, à la glycérine, au glycérol, au ténofovir ou à d'autres composants des articles testés
- Partenaires infectés par le VIH connus
- Par rapport du participant à l'inscription, antécédents de consommation quotidienne excessive d'alcool (tel que défini par le CDC comme une consommation excessive d'alcool consistant en une consommation moyenne de plus de 2 verres par jour pour les hommes), consommation excessive d'alcool fréquente ou consommation de drogues illicites, y compris toute injection de drogues, méthamphétamines (crystal meth), héroïne ou cocaïne, y compris le crack, au cours des 12 derniers mois
- Selon le rapport du participant, utilisation de tout médicament administré par voie rectale, de produits administrés par voie rectale contenant du N-9 (y compris les préservatifs), de tout produit expérimental et/ou de médicaments immunomodulateurs systémiques dans les 4 semaines précédant la première visite d'hospitalisation et tout au long de la participation à l'étude
- Antécédents d'urticaire récurrente
- Participants dont l'exposition aux rayonnements du corps entier (EDE), selon les dossiers de l'enquêteur et / ou le rapport du participant, dépasse 5000 mrem / an
- Toute autre condition ou traitement antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le consentement éclairé, rendrait la participation à l'étude dangereuse, rendrait l'individu inapte à l'étude ou incapable de se conformer aux exigences de l'étude. Ces conditions peuvent inclure, mais sans s'y limiter, des antécédents actuels ou récents de toxicomanie grave, progressive ou incontrôlée, ou de maladie rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, pulmonaire, neurologique ou cérébrale.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: LA PRÉVENTION
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: CROSSOVER
- Masquage: TRIPLER
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Stade de formulation rectale spécifique (FR)
Chaque participant recevra deux doses hospitalières de chaque produit radiomarqué à l'étude.
La première dose hospitalière de chaque produit sera administrée sans simulation de la dynamique coïtale (CDS), tandis que la deuxième dose hospitalière sera suivie d'une procédure CDS 1 heure après la dose avec instillation de sperme autologue radiomarqué.
Il y aura une période de sevrage d'au moins 11 jours entre chaque dose.
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Le RF est une formulation de gel visqueux incolore translucide contenant 1 % (p/p) de ténofovir (PMPA) formulé dans de l'eau purifiée avec de l'EDTA, de la glycérine, du méthylparabène, du propylparabène, du carbopol, de la carboxyméthylcellulose sodique et un pH ajusté à 7. Le RF est proche de l'isoosmolaire avec une osmolalité de 479 mOsmol/kg.
Les produits de l'étude (c'est-à-dire les formulations de gel) seront radiomarqués avec 111In-DTPA, un radiopharmaceutique approuvé par la FDA couramment utilisé dans les études de médecine nucléaire diagnostique. La dose délivrée par produit d'étude sur gel sera d'environ 100 microCuries (µCi) pour permettre une visualisation suffisante pour la période d'imagerie. Le sperme entier autologue recueilli auprès des participants lors de visites désignées sera radiomarqué avec une dose délivrée d'environ 500 microCuries (µCi) de colloïde de soufre 99mTc, également un radiopharmaceutique approuvé par la FDA couramment utilisé dans les études nucléaires diagnostiques. L'équipe d'étude du JHU possède une vaste expérience dans l'administration rectale de ces radiopharmaceutiques. Ces deux produits radiopharmaceutiques seront préparés et livrés par une radiopharmacie commerciale et mélangés par les investigateurs de l'étude avec les véhicules respectifs de gel et de sperme entier. Le produit à l'étude et le sperme entier autologue seront chargés dans des seringues calibrées avec un adaptateur luer lock pour le dosage. |
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ACTIVE_COMPARATOR: Stade de la formulation vaginale (FV)
Chaque participant recevra deux doses hospitalières de chaque produit radiomarqué à l'étude.
La première dose hospitalière de chaque produit sera administrée sans simulation de la dynamique coïtale (CDS), tandis que la deuxième dose hospitalière sera suivie d'une procédure CDS 1 heure après la dose avec instillation de sperme autologue radiomarqué.
Il y aura une période de sevrage d'au moins 11 jours entre chaque dose.
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Les produits de l'étude (c'est-à-dire les formulations de gel) seront radiomarqués avec 111In-DTPA, un radiopharmaceutique approuvé par la FDA couramment utilisé dans les études de médecine nucléaire diagnostique. La dose délivrée par produit d'étude sur gel sera d'environ 100 microCuries (µCi) pour permettre une visualisation suffisante pour la période d'imagerie. Le sperme entier autologue recueilli auprès des participants lors de visites désignées sera radiomarqué avec une dose délivrée d'environ 500 microCuries (µCi) de colloïde de soufre 99mTc, également un radiopharmaceutique approuvé par la FDA couramment utilisé dans les études nucléaires diagnostiques. L'équipe d'étude du JHU possède une vaste expérience dans l'administration rectale de ces radiopharmaceutiques. Ces deux produits radiopharmaceutiques seront préparés et livrés par une radiopharmacie commerciale et mélangés par les investigateurs de l'étude avec les véhicules respectifs de gel et de sperme entier. Le produit à l'étude et le sperme entier autologue seront chargés dans des seringues calibrées avec un adaptateur luer lock pour le dosage.
Le VF original est une formulation de gel transparent et visqueux contenant 1 % (poids/poids ou poids/poids) de ténofovir (PMPA, 9-[(R)-2-(phosphonométhoxy)propyl]adénine monohydraté), formulé dans de l'eau purifiée avec édétate disodique, acide citrique, glycérine, méthylparabène, propylparabène, hydroxyéthylcellulose et pH ajusté à 4-5.
Cette formulation a été utilisée dans tous les essais cliniques (vaginaux, péniens et rectaux) du gel de ténofovir à 1 % à ce jour.
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ACTIVE_COMPARATOR: Stade de formulation vaginale réduite en glycérine (RGVF)
Chaque participant recevra deux doses hospitalières de chaque produit radiomarqué à l'étude.
La première dose hospitalière de chaque produit sera administrée sans simulation de la dynamique coïtale (CDS), tandis que la deuxième dose hospitalière sera suivie d'une procédure CDS 1 heure après la dose avec instillation de sperme autologue radiomarqué.
Il y aura une période de sevrage d'au moins 11 jours entre chaque dose.
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Les produits de l'étude (c'est-à-dire les formulations de gel) seront radiomarqués avec 111In-DTPA, un radiopharmaceutique approuvé par la FDA couramment utilisé dans les études de médecine nucléaire diagnostique. La dose délivrée par produit d'étude sur gel sera d'environ 100 microCuries (µCi) pour permettre une visualisation suffisante pour la période d'imagerie. Le sperme entier autologue recueilli auprès des participants lors de visites désignées sera radiomarqué avec une dose délivrée d'environ 500 microCuries (µCi) de colloïde de soufre 99mTc, également un radiopharmaceutique approuvé par la FDA couramment utilisé dans les études nucléaires diagnostiques. L'équipe d'étude du JHU possède une vaste expérience dans l'administration rectale de ces radiopharmaceutiques. Ces deux produits radiopharmaceutiques seront préparés et livrés par une radiopharmacie commerciale et mélangés par les investigateurs de l'étude avec les véhicules respectifs de gel et de sperme entier. Le produit à l'étude et le sperme entier autologue seront chargés dans des seringues calibrées avec un adaptateur luer lock pour le dosage.
Légèrement modifié par rapport à la formulation VF originale, le RGVF a une teneur en glycérine plus faible que le VF et une osmolalité significativement réduite (836 ou 846 contre 3111 mOsmol/kg).
L'abaissement de la teneur en glycérine a abaissé la viscosité, de sorte que la concentration en HEC a été augmentée de 10 % (un changement considéré comme insignifiant).
La quantité de parabènes a été augmentée de 10 % chacun pour améliorer l'efficacité antimicrobienne.
La formulation RGVF avec 2,75 % d'HEC a été utilisée dans MTN-007 (CONRAD IND 73 382 ; en cours de recrutement), qui est la seule étude clinique de cette formulation.
La formulation du RGVF a depuis été modifiée pour augmenter la viscosité.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Apparition d'événements indésirables et/ou de résultats de laboratoire anormaux Grade 2 ou supérieur
Délai: Les participants seront suivis pendant toute la durée de l'étude, une moyenne prévue de 12 semaines
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Les événements indésirables cliniques et de laboratoire de grade 2 ou plus, tels que définis par la Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events, Version 1.0, Dec 2004 et Addendum 3 (Rectal Grading Tables for Use in Microbicide Studies) seront utilisés pour évaluer la sécurité.
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Les participants seront suivis pendant toute la durée de l'étude, une moyenne prévue de 12 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Aire sous la courbe (AUC)
Délai: 0,25 h, 0,5 h, 0,75 h, 1 h, 1,25 h, 1,5 h, 1,75 h, 2 h, 2,33 h, 2,66 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 8 h, 16 h et 24 h après la dose aux visites 2, 4, 5,7,8 et 10
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Les mesures pharmacocinétiques (PK) seront évaluées en tant que concentrations plasmatiques de ténofovir La distribution/migration du produit et de la semence entière (avec et sans simulation dynamique coïtale ou CDS) sera évaluée en fonction :
Et la perméabilité muqueuse (avec et sans CDS) sera mesurée via :
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0,25 h, 0,5 h, 0,75 h, 1 h, 1,25 h, 1,5 h, 1,75 h, 2 h, 2,33 h, 2,66 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 8 h, 16 h et 24 h après la dose aux visites 2, 4, 5,7,8 et 10
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs de la transcriptase inverse
- Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Agents protecteurs
- Agents cryoprotecteurs
- Ténofovir
- Glycérol
Autres numéros d'identification d'étude
- CHARM-02
- 5U19AI082637 (NIH)
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