Désescalade de la thérapie dans le stade IIA/B du séminome

INTRODUCTION ET CONTEXTE

1. Contexte de la maladie

   Les cancers du testicule sont les tumeurs malignes les plus courantes chez les hommes âgés de 18 à 35 ans. Parmi ceux-ci, le séminome est le plus fréquent car il représente environ la moitié de tous les cancers des testicules. Le séminome est classé en fonction de l'atteinte et du degré de propagation aux ganglions lymphatiques et aux poumons ou à d'autres organes. Environ 10 % de tous les patients atteints de séminome reçoivent un diagnostic de maladie de stade IIA/B. Les patients de stade IIA ont un ou plusieurs ganglions lymphatiques régionaux hypertrophiés, de 2 cm ou moins dans leur plus grande dimension, sans signe de maladie à distance (cN1 cM0). Les patients de stade IIB ont un ou plusieurs ganglions lymphatiques régionaux hypertrophiés de plus de 2 cm mais pas plus de 5 cm dans leur plus grande dimension, sans signe de maladie à distance (cN2 cM0). Les ganglions paraaortiques, interaortocaves, para-/pré-/rétrocaves et pré-/rétroaortiques sont considérés comme régionaux. Les ganglions lymphatiques intrapelviens, iliaques externes et inguinaux ne sont considérés comme régionaux qu'après une chirurgie scrotale ou inguinale.

   Le séminome de stade IIA/B répond très bien à la chimiothérapie ou à la radiothérapie et la survie sans progression à 5 ou 6 ans avec de tels traitements est comprise entre 87 et 95 %. Les ganglions lymphatiques supra-diaphragmatiques sont le site habituel de récidive tumorale après radiothérapie, tandis que l'échec local ou la persistance tumorale dans les ganglions lymphatiques paraaortiques est prédominant après chimiothérapie.

2. Fond de thérapie

   La norme actuelle de traitement chez les patients atteints d'un séminome de stade IIA/B implique soit une radiothérapie paraaortique et pelvienne homolatérale à grand volume ("champ dogleg"), soit trois cycles de chimiothérapie avec BEP (bléomycine, étoposide, cisplatine). Bien que les deux modalités de traitement offrent des taux élevés de survie sans progression et de survie globale, elles comportent également potentiellement le risque d'événements indésirables pendant et après le traitement. La radiothérapie à grand volume est associée à de la fatigue, des nausées et des vomissements pendant le traitement. La chimiothérapie BEP provoque une fatigue passagère, une cytopénie et une perte de cheveux. En termes d'événements indésirables tardifs, la radiothérapie augmente le risque de lésions rénales et intestinales permanentes, tandis que la chimiothérapie BEP peut endommager les reins, les poumons, le cœur et l'oreille interne. Les deux modalités thérapeutiques peuvent également entraîner des tumeurs secondaires. Les données sur les effets indésirables tardifs de la radiothérapie à grand champ ou de la chimiothérapie intensive seront disponibles à l'avenir à la fin des analyses de suivi à long terme des essais récents. Ainsi, la recherche actuelle sur le séminome se concentre sur la minimisation de la morbidité liée au traitement à court et à long terme.

3. Essais précédents

   La désescalade thérapeutique a été testée et s'est avérée efficace chez les patients atteints de séminome testiculaire de stade I. Pendant de nombreuses années, la norme de soins pour ces patients était la radiothérapie paraaortique. L'essai d'Oliver et al. ont démontré la non-infériorité de la chimiothérapie à dose unique de carboplatine par rapport à l'irradiation paraaortique en termes de contrôle tumoral chez les patients atteints de séminome de stade I. Bien que l'essai n'ait pas présenté de données à long terme et que la démonstration d'un profil de toxicité plus faible avec le carboplatine par rapport à l'irradiation paraaortique fasse encore défaut, de nombreux cliniciens ont déjà basculé leur stratégie de traitement vers la chimiothérapie au carboplatine chez les patients atteints de séminome de stade I, dans l'espoir que ce traitement produisent moins d'effets négatifs tardifs que la radiothérapie. Sur la base de ces résultats, nous pensons qu'une approche similaire de désescalade thérapeutique pourrait être intéressante chez les patients atteints d'une maladie de stade II.

4. Justification de la réalisation de l'essai

La désescalade thérapeutique du séminome de stade IIA/B a récemment été testée dans un essai prospectif de phase II avec l'utilisation de 3 cycles (pour le stade IIA) ou de 4 cycles (pour le stade IIB) de chimiothérapie au carboplatine. Cependant, ce régime n'est actuellement pas considéré comme un traitement acceptable en raison d'un taux de rechute de 18 % à trois ans. Dans cet essai, tous les patients en rechute ont présenté une récidive tumorale dans les ganglions lymphatiques initialement impliqués dans les 3 ans suivant le traitement. Ainsi, alors que la désescalade de la chimiothérapie avec le carboplatine conduit à un bon contrôle de la maladie systémique, le contrôle local dans les ganglions impliqués reste un problème.

En revanche, aucune rechute ne se produit dans les ganglions lymphatiques initialement atteints chez les patients atteints de séminome IIA/B qui ont été traités par irradiation à grand volume, bien que 5 % des patients aient développé des rechutes à distance.

Par conséquent, une façon possible d'augmenter la survie sans progression dans les zones ganglionnaires impliquées à un niveau acceptable dans un protocole de désescalade thérapeutique serait de combiner une chimiothérapie sous-optimale au carboplatine (1 cycle) avec un volume limité de radiothérapie ciblant les ganglions impliqués ( 30 ou 36 Gy pour le stade IIA ou IIB, respectivement).

On s'attend à ce que cette combinaison déclenche moins d'effets secondaires que n'importe laquelle des thérapies standard. Des essais antérieurs ont démontré que le carboplatine en monothérapie n'est pas associé à une augmentation du nombre d'événements indésirables jusqu'à 9 ans après la chimiothérapie. L'application d'une radiothérapie de petit volume et des ganglions impliqués devrait éviter d'endommager les viscères et les reins. De plus, le risque de tumeurs malignes secondaires sera probablement réduit en raison de la chimiothérapie de faible intensité et du champ d'irradiation considérablement réduit.

Il s'agit d'un essai à un seul bras, dans lequel les patients de stade IIA et IIB sont inclus, puisque toutes les recommandations de traitement internationales actuelles sont valables pour les deux stades de la maladie. La sélection exclusive d'un stade de la maladie pour l'inclusion dans l'essai entraverait considérablement la faisabilité d'un tel essai.

La conception de l'essai, le traitement de l'essai et les spécificités de l'essai font l'objet d'un consensus entre le groupe de projet suisse sur les tumeurs urogénitales, la section suisse de radio-oncologie et le groupe allemand d'étude sur le cancer testiculaire.

Si le schéma thérapeutique proposé s'avère efficace et sûr, il fournira une alternative de traitement significativement pertinente à la radiothérapie à grand volume et à la chimiothérapie intense, et pourrait devenir la nouvelle norme de soins pour les patients atteints de séminome de stade IIA/B.