Terapi-deeskalering i seminomstadium IIA/B

INNLEDNING OG BAKGRUNN

1. Sykdomsbakgrunn

   Testikkelkreft er den vanligste maligniteten hos menn i alderen 18-35 år. Av disse er seminom den hyppigste siden den utgjør omtrent halvparten av alle testikkelkreft. Seminom er klassifisert etter involvering av og spredningsgrad til lymfeknuter og til lunge eller andre organer. Rundt 10 % av alle seminompasienter er diagnostisert med stadium IIA/B sykdom. Stage IIA-pasienter har en eller flere forstørrede regionale lymfeknuter, 2 cm eller mindre i største dimensjon, uten tegn på fjern sykdom (cN1 cM0). Fase IIB-pasienter har en eller flere forstørrede regionale lymfeknuter på mer enn 2 cm, men ikke mer enn 5 cm i største dimensjon, uten tegn på fjern sykdom (cN2 cM0). Paraaorta, interaortocaval, para-/pre-/retrocaval og pre-/retroaorta lymfeknuter regnes som regionale. Intrapelvice, eksterne iliacale og lyskelymfeknuter betraktes som regionale først etter skrotum eller lyskekirurgi.

   Seminom stadium IIA/B reagerer sterkt på kjemoterapi eller strålebehandling, og den progresjonsfrie overlevelsen etter 5 eller 6 år med slike behandlinger er mellom 87-95 %. Supra-diafragmatiske lymfeknuter er det vanlige stedet for tumorresidiv etter strålebehandling, mens lokal svikt eller tumorpersistens i paraaortale lymfeknuter er dominerende etter kjemoterapi.

2. Terapibakgrunn

   Gjeldende standard for terapi hos pasienter med stadium IIA/B seminom involverer enten stort volum paraaortisk og ipsilateral bekkenstrålebehandling ("dogleg field") eller tre sykluser med kjemoterapi med BEP (Bleomycin, Etoposide, Cisplatin). Mens begge behandlingsmetodene tilbyr høye rater av progresjonsfri overlevelse og total overlevelse, bærer de også potensielt risikoen for uønskede hendelser under og etter behandlingen. Strålebehandling med stort volum er assosiert med tretthet, kvalme og oppkast under behandlingen. BEP-kjemoterapi forårsaker forbigående tretthet, cytopeni og hårtap. Når det gjelder sene bivirkninger, øker strålebehandling risikoen for permanent nyre- og tarmskade, mens BEP-kjemoterapi kan skade nyrer, lunger, hjerte og det indre øret. Begge terapimodaliteter kan også føre til sekundære svulster. Data om sene uønskede effekter av storfelt strålebehandling eller intensiv kjemoterapi vil bli tilgjengelig i fremtiden ved avslutningen av langsiktige oppfølgingsanalyser av de siste studiene. Den nåværende forskningen på seminom fokuserer derfor på å minimere kort- og langtidsbehandlingsrelatert sykelighet.

3. Tidligere forsøk

   Deeskalering av terapi har blitt testet og vist seg effektiv hos pasienter med stadium I testikkelseminom. I mange år var standarden for omsorgen for disse pasientene paraaortisk strålebehandling. Rettssaken til Oliver et al. demonstrerte non-inferioriteten til enkeltdose karboplatin-kjemoterapi sammenlignet med paraaorta-bestråling når det gjelder tumorkontroll hos pasienter med stadium I seminom. Selv om studien ikke presenterte langtidsdata og demonstrasjonen av en lavere toksisitetsprofil med karboplatin sammenlignet med paraaortabestråling fortsatt mangler, har mange klinikere allerede byttet sin behandlingsstrategi til karboplatinkjemoterapi hos pasienter med seminom stadium I, i håp om at denne behandlingen vil gi mindre negative seneffekter enn strålebehandling. Basert på disse resultatene tror vi at en lignende terapideeskaleringstilnærming kan være attraktiv hos pasienter med stadium II sykdom.

4. Begrunnelse for å utføre rettssaken

Deeskalering av terapi for stadium IIA/B seminom har nylig blitt testet i en prospektiv fase II-studie med bruk av 3 sykluser (for stadium IIA) eller 4 sykluser (for stadium IIB) med karboplatinkjemoterapi. Imidlertid anses dette regimet faktisk ikke som en akseptabel behandling på grunn av en tilbakefallsrate på 18 % etter tre år. I denne studien opplevde alle tilbakefallende pasienter tumorresidiv i lymfeknutene som opprinnelig var involvert innen 3 år etter behandling. Mens kjemoterapideeskalering med karboplatin fører til en god systemisk sykdomskontroll, forblir den lokale kontrollen i de involverte nodene et problem.

På den annen side forekommer ingen tilbakefall i de initialt involverte lymfeknutene hos seminom IIA/B-pasienter som ble behandlet med bestråling med stort volum, selv om 5 % av pasientene utviklet fjerntliggende tilbakefall.

Derfor vil en mulig måte å øke progresjonsfri overlevelse i de involverte lymfeknuterområdene til et akseptabelt nivå i en terapideeskaleringsprotokoll være å kombinere suboptimal karboplatinkjemoterapi (1 syklus) med et begrenset volum av strålebehandling rettet mot de involverte nodene ( 30 eller 36 Gy for henholdsvis stadium IIA eller IIB).

Det forventes at denne kombinasjonen vil utløse mindre bivirkninger enn noen av standardbehandlingene. Tidligere studier har vist at enkeltmiddelkarboplatin ikke er assosiert med en økning i antall bivirkninger i opptil 9 år etter kjemoterapi. Påføring av lite volum, involvert nodestrålebehandling bør unngå skade på innvoller og nyrer. Videre vil risikoen for sekundære maligniteter sannsynligvis reduseres på grunn av lavintensiv kjemoterapi og dramatisk krympet bestrålingsfelt.

Dette er en enkeltarmsstudie, der både stadium IIA og IIB pasienter er inkludert, siden alle gjeldende internasjonale behandlingsanbefalinger er gyldige for begge sykdomsstadier. Å velge utelukkende ett sykdomsstadium for inkludering av forsøk vil i stor grad hemme gjennomførbarheten av en slik prøve.

Utprøvingsdesign, utprøvingsbehandling og utprøvingsspesifikasjoner er enighet blant den sveitsiske urogenitale tumorprosjektgruppen, den sveitsiske radioonkologiske seksjonen og den tyske testikkelkreftstudiegruppen.

Dersom den foreslåtte terapiordningen viser seg å være effektiv og sikker, vil den gi et betydelig relevant behandlingsalternativ til strålebehandling med stort volum og intens kjemoterapi, og kan bli den nye standarden for omsorg for pasienter med seminom stadium IIA/B.