Desescalada de Terapia en Seminoma Estadio IIA/B

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

1. Antecedentes de la enfermedad

   Los cánceres testiculares son las neoplasias malignas más comunes en hombres de entre 18 y 35 años. De ellos, el seminoma es el más frecuente, ya que representa aproximadamente la mitad de todos los cánceres testiculares. El seminoma se clasifica según la afectación y el grado de diseminación a los ganglios linfáticos y al pulmón u otros órganos. Alrededor del 10% de todos los pacientes con seminoma son diagnosticados con enfermedad en etapa IIA/B. Los pacientes en estadio IIA tienen uno o más ganglios linfáticos regionales agrandados, de 2 cm o menos en su dimensión mayor, sin evidencia de enfermedad a distancia (cN1 cM0). Los pacientes en estadio IIB tienen uno o más ganglios linfáticos regionales agrandados de más de 2 cm pero no más de 5 cm en su dimensión mayor, sin evidencia de enfermedad a distancia (cN2 cM0). Los ganglios linfáticos paraaórticos, interaortocavos, para-/pre-/retrocavos y pre-/retroaórticos se consideran regionales. Los ganglios linfáticos intrapélvicos, ilíacos externos e inguinales se consideran regionales solo después de una cirugía escrotal o inguinal.

   El estadio IIA/B del seminoma responde en gran medida a la quimioterapia o la radioterapia y la supervivencia libre de progresión a los 5 o 6 años con dichos tratamientos es del 87 al 95 %. Los ganglios linfáticos supradiafragmáticos son el sitio habitual de recurrencia del tumor después de la radioterapia, mientras que la falla local o la persistencia del tumor en los ganglios linfáticos paraaórticos predominan después de la quimioterapia.

2. Fondo de terapia

   El tratamiento estándar actual en pacientes con seminoma en estadio IIA/B incluye radioterapia paraaórtica y pélvica ipsilateral de gran volumen ("campo de patas de perro") o tres ciclos de quimioterapia con BEP (bleomicina, etopósido, cisplatino). Si bien ambas modalidades de tratamiento ofrecen altas tasas de supervivencia libre de progresión y supervivencia general, también conllevan potencialmente el riesgo de eventos no deseados durante y después del tratamiento. La radioterapia de gran volumen se asocia con fatiga, náuseas y vómitos durante el tratamiento. La quimioterapia BEP causa fatiga transitoria, citopenia y pérdida de cabello. En términos de eventos adversos tardíos, la radioterapia aumenta el riesgo de daño renal e intestinal permanente, mientras que la quimioterapia BEP puede dañar los riñones, los pulmones, el corazón y el oído interno. Ambas modalidades de terapia también pueden conducir a tumores secundarios. Los datos sobre los efectos indeseables tardíos de la radioterapia de campo grande o la quimioterapia intensiva estarán disponibles en el futuro cuando concluyan los análisis de seguimiento a largo plazo de los ensayos recientes. Por lo tanto, la investigación actual sobre el seminoma se centra en minimizar la morbilidad relacionada con el tratamiento a corto y largo plazo.

3. Ensayos anteriores

   La terapia de desescalada ha sido probada y ha demostrado su eficacia en pacientes con seminoma testicular en estadio I. Durante muchos años, el estándar de atención para estos pacientes fue la radioterapia paraaórtica. El ensayo de Oliver et al. demostró la no inferioridad de la quimioterapia con carboplatino en dosis única en comparación con la irradiación paraaórtica en términos de control tumoral en pacientes con seminoma en estadio I. Aunque el ensayo no presentó datos a largo plazo y todavía falta la demostración de un perfil de toxicidad más bajo con carboplatino en comparación con la irradiación paraaórtica, muchos médicos ya han cambiado su estrategia de tratamiento a quimioterapia con carboplatino en pacientes con seminoma en estadio I, con la esperanza de que este tratamiento producir efectos tardíos menos negativos que la radioterapia. En base a estos resultados, creemos que un enfoque similar de desescalada de la terapia podría ser atractivo en pacientes con enfermedad en estadio II.

4. Justificación para realizar el ensayo

La desescalada de la terapia para el seminoma en estadio IIA/B se probó recientemente en un ensayo prospectivo de fase II con el uso de 3 ciclos (para el estadio IIA) o 4 ciclos (para el estadio IIB) de quimioterapia con carboplatino. Sin embargo, este régimen en realidad no se considera un tratamiento aceptable debido a una tasa de recaída del 18 % a los tres años. En este ensayo, todos los pacientes con recaída experimentaron recurrencia del tumor en los ganglios linfáticos que inicialmente estaban afectados dentro de los 3 años posteriores al tratamiento. Así, mientras la desescalada de la quimioterapia con carboplatino conduce a un buen control de la enfermedad sistémica, el control local en los ganglios afectados sigue siendo un problema.

Por otra parte, no se produce recaída en los ganglios linfáticos afectados inicialmente en pacientes con seminoma IIA/B que fueron tratados con irradiación de gran volumen, aunque el 5% de los pacientes desarrollaron recaídas a distancia.

Por lo tanto, una forma posible de aumentar la supervivencia libre de progresión en las áreas de los ganglios linfáticos afectados a un nivel aceptable en un protocolo de desescalada de la terapia sería combinar la quimioterapia subóptima con carboplatino (1 ciclo) con un volumen limitado de radioterapia dirigida a los ganglios afectados ( 30 o 36 Gy para el estadio IIA o IIB, respectivamente).

Se espera que esta combinación desencadene menos efectos secundarios que cualquiera de las terapias estándar. Los ensayos anteriores demostraron que el carboplatino como agente único no está asociado con un aumento en el número de eventos adversos hasta 9 años después de la quimioterapia. La aplicación de radioterapia de pequeño volumen a los ganglios afectados debe evitar el daño a las vísceras y los riñones. Además, es probable que se reduzca el riesgo de neoplasias malignas secundarias debido a la quimioterapia de baja intensidad y al campo de irradiación drásticamente reducido.

Este es un ensayo de un solo brazo, en el que se incluyen pacientes en estadio IIA y IIB, ya que todas las recomendaciones de tratamiento internacionales actuales son válidas para ambos estadios de la enfermedad. La selección exclusiva de un estadio de la enfermedad para la inclusión en el ensayo dificultaría en gran medida la viabilidad de dicho ensayo.

El diseño del ensayo, el tratamiento del ensayo y las especificaciones del ensayo son un consenso entre el Grupo de Proyecto de Tumores Urogenitales de Suiza, la Sección de Radiooncología de Suiza y el Grupo de Estudio de Cáncer Testicular de Alemania.

Si el esquema de terapia propuesto demuestra ser efectivo y seguro, proporcionará una alternativa de tratamiento significativamente relevante a la radioterapia de gran volumen y la quimioterapia intensa, y puede convertirse en el nuevo estándar de atención para pacientes con seminoma en estadio IIA/B.