Therapiedeeskalation im Seminom Stadium IIA/B

EINFÜHRUNG UND HINTERGRUND

1. Krankheitshintergrund

   Hodenkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung bei Männern im Alter zwischen 18 und 35 Jahren. Von diesen ist das Seminom am häufigsten, da es etwa die Hälfte aller Hodenkrebserkrankungen ausmacht. Seminome werden nach Befall und Ausbreitungsgrad der Lymphknoten und der Lunge oder anderer Organe eingeteilt. Etwa 10 % aller Seminompatienten werden im Stadium IIA/B diagnostiziert. Patienten im Stadium IIA haben einen oder mehrere vergrößerte regionale Lymphknoten, 2 cm oder weniger in der größten Ausdehnung, ohne Anzeichen einer entfernten Erkrankung (cN1 cM0). Patienten im Stadium IIB haben einen oder mehrere vergrößerte regionale Lymphknoten mit einer Größe von mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in der größten Ausdehnung, ohne Anzeichen einer entfernten Erkrankung (cN2 cM0). Als regional gelten paraaortale, interaortokavale, para-/prä-/retrokavale und prä-/retroaortale Lymphknoten. Intrapelvine, externe iliakale und inguinale Lymphknoten werden nur nach skrotaler oder inguinaler Operation als regional betrachtet.

   Das Seminom Stadium IIA/B spricht sehr gut auf Chemotherapie oder Strahlentherapie an und das progressionsfreie Überleben nach 5 oder 6 Jahren mit solchen Behandlungen liegt zwischen 87-95 %. Supradiaphragmatische Lymphknoten sind die übliche Lokalisation von Tumorrezidiven nach Strahlentherapie, während lokales Versagen oder Tumorpersistenz in paraaortalen Lymphknoten nach Chemotherapie vorherrschend sind.

2. Therapiehintergrund

   Der derzeitige Therapiestandard bei Patienten mit Seminomen im Stadium IIA/B umfasst entweder eine großvolumige paraaortale und ipsilaterale Bestrahlung des Beckens („Dogleg-Feld“) oder drei Zyklen Chemotherapie mit BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin). Während beide Behandlungsmodalitäten hohe Raten für progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben bieten, bergen sie möglicherweise auch das Risiko unerwünschter Ereignisse während und nach der Behandlung. Eine großvolumige Strahlentherapie ist während der Behandlung mit Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen verbunden. Die BEP-Chemotherapie verursacht vorübergehende Müdigkeit, Zytopenie und Haarausfall. In Bezug auf späte unerwünschte Ereignisse erhöht die Strahlentherapie das Risiko für dauerhafte Nieren- und Darmschäden, während die BEP-Chemotherapie Nieren, Lunge, Herz und Innenohr schädigen kann. Beide Therapiemodalitäten können auch zu Sekundärtumoren führen. Daten zu späten unerwünschten Wirkungen einer Großfeld-Strahlentherapie oder einer intensiven Chemotherapie werden in Zukunft nach Abschluss der Langzeit-Follow-up-Analysen der jüngsten Studien verfügbar sein. Daher konzentriert sich die aktuelle Forschung zu Seminomen auf die Minimierung der kurz- und langfristigen behandlungsbedingten Morbidität.

3. Frühere Versuche

   Die Deeskalation der Therapie wurde getestet und hat sich bei Patienten mit testikulärem Seminom im Stadium I als wirksam erwiesen. Viele Jahre lang war die Standardbehandlung dieser Patienten die paraaortale Strahlentherapie. Die Studie von Oliver et al. zeigten die Nichtunterlegenheit einer Einzeldosis-Carboplatin-Chemotherapie im Vergleich zu einer paraaortalen Bestrahlung in Bezug auf die Tumorkontrolle bei Patienten mit Seminom im Stadium I. Obwohl die Studie keine Langzeitdaten präsentierte und der Nachweis eines geringeren Toxizitätsprofils von Carboplatin im Vergleich zur paraaortalen Bestrahlung noch aussteht, haben viele Kliniker ihre Behandlungsstrategie bereits auf eine Carboplatin-Chemotherapie bei Seminom-Stadium-I-Patienten umgestellt, in der Hoffnung, dass diese Behandlung dies tun wird weniger negative Spätfolgen hervorrufen als eine Strahlentherapie. Basierend auf diesen Ergebnissen glauben wir, dass ein ähnlicher Therapie-Deeskalationsansatz bei Patienten im Stadium II der Erkrankung attraktiv sein könnte.

4. Begründung für die Durchführung des Versuchs

Die Deeskalation der Therapie bei Seminomen im Stadium IIA/B wurde kürzlich in einer prospektiven Phase-II-Studie unter Verwendung von 3 Zyklen (für Stadium IIA) oder 4 Zyklen (für Stadium IIB) einer Carboplatin-Chemotherapie getestet. Aufgrund einer Rückfallrate von 18 % nach drei Jahren wird dieses Regime jedoch tatsächlich nicht als akzeptable Behandlung angesehen. In dieser Studie kam es bei allen rezidivierten Patienten innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung zu einem Tumorrezidiv in den ursprünglich befallenen Lymphknoten. Während also die Chemotherapie-Deeskalation mit Carboplatin zu einer guten systemischen Krankheitskontrolle führt, bleibt die lokale Kontrolle in den betroffenen Knoten ein Problem.

Andererseits kommt es bei Seminom-IIA/B-Patienten, die mit großvolumiger Bestrahlung behandelt wurden, zu keinem Rezidiv in den initial befallenen Lymphknoten, obwohl 5 % der Patienten entfernte Rezidive entwickelten.

Daher wäre eine Möglichkeit, das progressionsfreie Überleben in den betroffenen Lymphknotenbereichen auf ein akzeptables Niveau in einem Therapie-Deeskalationsprotokoll zu erhöhen, die Kombination einer suboptimalen Carboplatin-Chemotherapie (1 Zyklus) mit einer begrenzten Menge an Strahlentherapie, die auf die betroffenen Lymphknoten abzielt ( 30 bzw. 36 Gy für Stadium IIA bzw. IIB).

Es wird erwartet, dass diese Kombination weniger Nebenwirkungen hervorrufen wird als jede der Standardtherapien. Frühere Studien haben gezeigt, dass Carboplatin als Einzelwirkstoff bis zu 9 Jahre nach der Chemotherapie nicht mit einer Zunahme der Anzahl unerwünschter Ereignisse verbunden ist. Die Anwendung einer kleinvolumigen Strahlentherapie mit beteiligten Lymphknoten sollte Schäden an Eingeweiden und Nieren vermeiden. Darüber hinaus wird das Risiko für sekundäre Malignome wahrscheinlich aufgrund der Chemotherapie mit niedriger Intensität und des dramatisch geschrumpften Bestrahlungsfelds reduziert.

Dies ist eine einarmige Studie, in die sowohl Patienten im Stadium IIA als auch IIB eingeschlossen sind, da alle aktuellen internationalen Behandlungsempfehlungen für beide Krankheitsstadien gelten. Die Auswahl ausschließlich eines Krankheitsstadiums für den Studieneinschluss würde die Durchführbarkeit einer solchen Studie stark beeinträchtigen.

Das Studiendesign, die Studienbehandlung und die Studienspezifika sind ein Konsens zwischen der Schweizer Projektgruppe Urogenitaltumoren, der Schweizer Radioonkologischen Sektion und der Deutschen Hodenkrebs-Studiengruppe.

Wenn sich das vorgeschlagene Therapieschema als wirksam und sicher erweist, wird es eine signifikant relevante Behandlungsalternative zur großvolumigen Strahlentherapie und intensiven Chemotherapie darstellen und möglicherweise zum neuen Behandlungsstandard für Patienten mit Seminomen im Stadium IIA/B werden.