De-escalation della terapia nel seminoma stadio IIA/B

INTRODUZIONE E CONTESTO

1. Sfondo della malattia

   I tumori ai testicoli sono i tumori maligni più comuni negli uomini di età compresa tra 18 e 35 anni. Di questi, il seminoma è il più frequente in quanto rappresenta circa la metà di tutti i tumori testicolari. Il seminoma è classificato in base al coinvolgimento e al grado di diffusione ai linfonodi e al polmone o ad altri organi. Circa il 10% di tutti i pazienti con seminoma riceve una diagnosi di malattia in stadio IIA/B. I pazienti in stadio IIA hanno uno o più linfonodi regionali ingrossati, di dimensione massima pari o inferiore a 2 cm, senza evidenza di malattia a distanza (cN1 cM0). I pazienti in stadio IIB hanno uno o più linfonodi regionali ingrossati di dimensione massima superiore a 2 cm ma non superiore a 5 cm, senza evidenza di malattia a distanza (cN2 cM0). I linfonodi paraaortici, interaortocavali, para-/pre-/retrocavali e pre-/retroaortici sono considerati regionali. I linfonodi intrapelvici, iliaci esterni e inguinali sono considerati regionali solo dopo chirurgia scrotale o inguinale.

   Il seminoma allo stadio IIA/B è altamente responsivo alla chemioterapia o alla radioterapia e la sopravvivenza libera da progressione a 5 o 6 anni con tali trattamenti è compresa tra l'87 e il 95%. I linfonodi sopradiaframmatici sono la sede abituale di recidiva tumorale dopo la radioterapia, mentre l'insufficienza locale o la persistenza del tumore nei linfonodi paraaortici è predominante dopo la chemioterapia.

2. Sfondo della terapia

   L'attuale standard di terapia nei pazienti con seminoma in stadio IIA/B prevede la radioterapia paraaortica e pelvica omolaterale di grande volume ("campo dogleg") o tre cicli di chemioterapia con BEP (Bleomicina, Etoposide, Cisplatino). Sebbene entrambe le modalità di trattamento offrano alti tassi di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale, comportano anche potenzialmente il rischio di eventi indesiderati durante e dopo il trattamento. La radioterapia ad alto volume è associata a stanchezza, nausea e vomito durante il trattamento. La chemioterapia BEP provoca affaticamento transitorio, citopenia e perdita di capelli. In termini di eventi avversi tardivi, la radioterapia aumenta il rischio di danni permanenti ai reni e all'intestino, mentre la chemioterapia BEP può danneggiare reni, polmoni, cuore e orecchio interno. Entrambe le modalità di terapia possono anche portare a tumori secondari. I dati sugli effetti indesiderati tardivi della radioterapia ad ampio campo o della chemioterapia intensiva saranno disponibili in futuro al termine delle analisi di follow-up a lungo termine dei recenti studi. Pertanto, l'attuale ricerca sul seminoma si concentra sulla riduzione al minimo della morbilità correlata al trattamento a breve e lungo termine.

3. Prove precedenti

   La de-escalation della terapia è stata testata e si è dimostrata efficace nei pazienti con seminoma testicolare in stadio I. Per molti anni, lo standard di cura per questi pazienti è stata la radioterapia paraaortica. Il processo di Oliver et al. dimostrato la non inferiorità della chemioterapia con carboplatino a dose singola rispetto all'irradiazione paraaortica in termini di controllo del tumore nei pazienti con seminoma in stadio I. Sebbene lo studio non abbia presentato dati a lungo termine e manchi ancora la dimostrazione di un profilo di tossicità inferiore con carboplatino rispetto all'irradiazione paraaortica, molti clinici hanno già spostato la loro strategia terapeutica verso la chemioterapia con carboplatino nei pazienti con seminoma in stadio I, nella speranza che questo trattamento produrre effetti tardivi meno negativi rispetto alla radioterapia. Sulla base di questi risultati, riteniamo che un simile approccio di de-escalation della terapia potrebbe essere interessante nei pazienti con malattia in stadio II.

4. Razionale per l'esecuzione del processo

La riduzione della terapia per il seminoma in stadio IIA/B è stata recentemente testata in uno studio prospettico di fase II con l'uso di 3 cicli (per lo stadio IIA) o 4 cicli (per lo stadio IIB) di chemioterapia con carboplatino. Tuttavia, questo regime in realtà non è considerato un trattamento accettabile a causa di un tasso di recidiva del 18% a tre anni. In questo studio, tutti i pazienti con recidiva hanno manifestato recidiva tumorale nei linfonodi inizialmente coinvolti entro 3 anni dal trattamento. Pertanto, mentre l'attenuazione della chemioterapia con carboplatino porta a un buon controllo della malattia sistemica, il controllo locale nei linfonodi coinvolti rimane un problema.

D'altra parte, nessuna recidiva si verifica nei linfonodi inizialmente coinvolti nei pazienti con seminoma IIA/B che sono stati trattati con irradiazione di grande volume, sebbene il 5% dei pazienti abbia sviluppato recidive a distanza.

Pertanto, un possibile modo per aumentare la sopravvivenza libera da progressione nelle aree dei linfonodi coinvolti a un livello accettabile in un protocollo di de-escalation della terapia sarebbe combinare la chemioterapia con carboplatino subottimale (1 ciclo) con un volume limitato di radioterapia mirata ai linfonodi coinvolti. 30 o 36 Gy per lo stadio IIA o IIB, rispettivamente).

Si prevede che questa combinazione provocherà meno effetti collaterali rispetto a qualsiasi delle terapie standard. Studi precedenti hanno dimostrato che il carboplatino in monoterapia non è associato ad un aumento del numero di eventi avversi fino a 9 anni dopo la chemioterapia. L'applicazione della radioterapia dei linfonodi interessati di piccolo volume dovrebbe evitare danni ai visceri e ai reni. Inoltre, il rischio di neoplasie secondarie sarà probabilmente ridotto a causa della chemioterapia a bassa intensità e del campo di irradiazione drasticamente ridotto.

Si tratta di uno studio a braccio singolo, in cui sono inclusi sia i pazienti in stadio IIA che IIB, poiché tutte le attuali raccomandazioni terapeutiche internazionali sono valide per entrambi gli stadi della malattia. Selezionare esclusivamente uno stadio della malattia per l'inclusione nella sperimentazione ostacolerebbe notevolmente la fattibilità di tale sperimentazione.

Il disegno dello studio, il trattamento e le specifiche dello studio sono concordati tra il gruppo di progetto sui tumori urogenitali svizzeri, la sezione svizzera di radio-oncologia e il gruppo di studio tedesco sul cancro ai testicoli.

Se lo schema terapeutico proposto si dimostrerà efficace e sicuro, fornirà un'alternativa terapeutica significativamente rilevante alla radioterapia ad alto volume e alla chemioterapia intensa e potrebbe diventare il nuovo standard di cura per i pazienti con seminoma in stadio IIA/B.