Résultats à long terme du traitement au N-carbamylglutamate dans l'acidémie propionique et l'acidémie méthylmalonique
Contexte : Il existe très peu de médicaments qui traitent l'hyperammoniémie, en particulier l'AP et l'AMM. Les restrictions alimentaires et les agents de voies alternatives sont les principaux traitements actuels, mais ils échouent souvent à empêcher les lésions cérébrales.
La transplantation hépatique orthotopique guérit l'hyperammoniémie des troubles du cycle de l'urée, mais la disponibilité des organes est limitée et la procédure est très invasive et nécessite une immunosuppression à vie.
Un médicament qui pourrait réparer ou stimuler un cycle d'urée dysfonctionnel comme celui-ci aurait plusieurs avantages par rapport à la thérapie actuelle. Un médicament appelé N-carbamyl-L-glutamate, l'acide carglumique (NCG ou Carbaglu) s'est récemment révélé pratiquement curatif d'un autre défaut du cycle de l'urée appelé déficit en NAGS. Dans ce trouble, le traitement par NCG seul normalise l'uréogenèse, les taux sanguins d'ammoniac et de glutamine, permet une tolérance normale aux protéines et rétablit la santé. Les connaissances issues de cette étude sont appliquées à l'hyperammoniémie acquise, en particulier chez les patients atteints d'AP propionique et de MMA, pour essayer d'améliorer les résultats neurodéveloppementaux en améliorant l'hyperammoniémie.
Objectifs : L'objectif global de ce projet est de déterminer si le traitement de l'hyperammoniémie aiguë avec de l'acide carglumique dans l'acidémie propionique (PA), l'acidémie méthylmalonique (MMA) modifie l'évolution à long terme de la maladie et de déterminer s'il est efficace pour restaurer l'ammoniaque dans l'urine. niveaux à des niveaux normaux.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Méthodes/Conception Cette étude de phase II en double aveugle de 5 ans vise à recruter et à inscrire 34 patients atteints d'AP et d'AMM lors d'épisodes aigus d'hyperammoniémie.
L'objectif principal est de contourner le déclin neurodéveloppemental à long terme dû à des niveaux prolongés d'ammoniac pendant la crise dans le sang et l'urine. Après le traitement et la résolution de la crise avec Carbaglu ou un placebo et la thérapie standard de soins, les mesures des résultats neurodéveloppementaux (Bayley II et échelle d'état fonctionnel) sont mesurées à 9, 15, 21 et 30 mois après la sortie de l'hôpital. La sécurité du traitement NCG sera également surveillée, telle que mesurée par un examen approfondi des événements indésirables et des analyses de sang en laboratoire. Pour tester l'efficacité de la NCG, des modèles longitudinaux pour évaluer la différence de groupe (NCG contre Placebo) dans la trajectoire de changement des résultats neurodéveloppementaux et des analyses de sécurité entre les patients médicamenteux et placebo.
Épisodes ultérieurs À tout moment après l'épisode initial, les participants peuvent se présenter à l'hôpital avec des symptômes associés à l'AP ou à l'AMM. Si le niveau d'ammoniac plasmatique est vérifié comme un véritable épisode d'AH (l'ammoniac plasmatique est ≥ 100 µmol/l), ce participant recevra le même médicament à l'étude qu'il a reçu lors de son épisode initial en double aveugle (c'est-à-dire Si le participant a reçu NCG au moment de la randomisation initiale, il continuera à recevoir NCG à chaque épisode HA ultérieur. Si le participant a reçu PLBO au moment de la randomisation initiale, il continuera à recevoir PLBO à chaque épisode HA ultérieur). Seul le pharmacien saura si le participant reçoit NCG ou PLBO. Les mêmes évaluations d'étude (précédemment indiquées) seront effectuées à chaque épisode HSA admissible.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90095
- University of California Los Angeles
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Palo Alto, California, États-Unis, 94304
- Lucile Packard Children's Hospital at Stanford
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- The Children's Hospital of Colorado
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
- Children's National Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Children's Hospital Boston
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- University Hospitals of Cleveland/Rainbow Babies and Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration
- Âgé de 4 semaines ou moins (0-28 jours)
- > 36 semaines d'âge gestationnel à la naissance
- Poids à la naissance ≥2500 g
- Niveau d'ammoniac plasmatique à la présentation> 150 mcmol / L
PA ou MMA diagnostic présumé ou établi comme suit (l'un des suivants):
- Acidose à la présentation, pH <7,3 OU
- Analyse de l'acylcarnitine plasmatique seule ou dans le cadre d'un dépistage néonatal, démontrant C3 > 4 mcmol/L OU
- Diagnostiqué, ou frère ou sœur diagnostiqué avec PA par analyse semi-quantitative des acides organiques urinaires, définie comme la présence d'acide méthylcitrique élevé et aucune preuve de troubles liés à la biotine dans l'analyse des acides organiques OU
- Diagnostiqué ou frère ou sœur diagnostiqué avec MMA par analyse semi-quantitative des acides organiques urinaires, définie comme une élévation de l'acide méthylmalonique et aucun signe de trouble dépendant de la vitamine B12 lors de l'analyse des acides aminés plasmatiques
- Capable de recevoir des médicaments par voie orale, par sonde nasogastrique (NG) ou par sonde gastrique (G)
- Aucune maladie concomitante qui empêcherait une participation en toute sécurité, à en juger par l'investigateur
- Consentement éclairé signé par le représentant légal du sujet
- Après l'inscription initiale, les critères 3 ou 4 (diagnostic définitif du patient) doivent être remplis avant la sortie de l'admission initiale afin de rester dans l'étude.
Critère d'exclusion
- Avait un épisode hyperammoniémique antérieur
- Administration de NCG dans les 7 jours suivant la participation à l'étude
- Utilisation de tout autre médicament expérimental, biologique ou thérapeutique, à l'exception du benzoate de sodium ou du phénylacétate de sodium si ces derniers ont été administrés avant le diagnostic par analyse de l'acylcarnitine (critère d'inclusion diagnostique 2) ou analyse des acides organiques (critères d'inclusion diagnostique 3 et 4 )
- Participation prévue à tout autre essai clinique
- Diagnostic de toute condition médicale provoquant une hyperammoniémie qui n'est pas PA ou MMA.
- Toute anomalie clinique ou de laboratoire ou condition médicale qui, à la discrétion de l'investigateur, peut exposer le sujet à un risque supplémentaire en participant à cette étude
- A subi une greffe du foie ou doit subir une greffe du foie
- Ne devrait pas être conforme à cette étude en termes de retour sur le site pour des épisodes ultérieurs de crises d'hyperammoniémie ou pour un suivi à long terme
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: N-carbamylglutamate
NCG actif et norme de soins
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Norme de soins
NCG actif et norme de soins Composition chimique : Acide N-carbamyl-L-glutamique (NCG) La dose quotidienne sera de 100 mg/kg/jour. Les doses doivent être divisées en 2 doses égales et administrées par voie orale ou entérale par sonde nasogastrique ou gastrostomie (la norme de diligence prévaudra lors du choix du mode d'administration du médicament). Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 2,5 à 10 ml d'eau et ingérés immédiatement ou administrés par poussée rapide à travers une seringue via une sonde nasogastrique ou de gastrostomie. La suspension a un goût légèrement acide. Ce médicament sera administré pendant 7 jours après l'admission ou jusqu'à la sortie (selon la première éventualité).
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Thérapie de la norme de soins
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Norme de soins
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Neurodéveloppement
Délai: 30 mois
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Résultat neurodéveloppemental tel que mesuré par Cognitive Composite (Bayley III), Motor Composite (Bayley III) et Functional Status Scale et sécurité du traitement NCG telle que mesurée par les événements indésirables et les tests sanguins de laboratoire
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30 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: Début de l'épisode jusqu'à 7 jours ou congé (si plus tôt)
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La sécurité est mesurée en suivant et en détaillant le nombre et le type d'événements indésirables et leur gravité sur la base du CTCAE.
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Début de l'épisode jusqu'à 7 jours ou congé (si plus tôt)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mendel Tuchman, MD, Children's National Research Institute
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NCGC 0007
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
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