Resultado a longo prazo do tratamento com N-carbamilglutamato na acidemia propiônica e acidemia metilmalônica
Antecedentes: Existem muito poucos medicamentos que tratam a hiperamonemia, especificamente PA e MMA. Restrições dietéticas e agentes de vias alternativas são os tratamentos primários atuais, mas frequentemente falham em impedir danos cerebrais.
O transplante hepático ortotópico cura a hiperamonemia dos distúrbios do ciclo da ureia, mas a disponibilidade de órgãos é limitada e o procedimento é altamente invasivo e requer imunossupressão vitalícia.
Uma droga que pudesse reparar ou estimular um ciclo de ureia disfuncional como este teria várias vantagens sobre a terapia atual. Recentemente, descobriu-se que uma droga chamada N-carbamil-L-glutamato, ácido carglúmico (NCG ou Carbaglu), é virtualmente curativa de outro defeito do ciclo da ureia chamado deficiência de NAGS. Nesse distúrbio, o tratamento apenas com NCG normaliza a ureagênese, os níveis de amônia e glutamina no sangue, permite a tolerância normal às proteínas e restaura a saúde. O conhecimento deste estudo está sendo aplicado à hiperamonemia adquirida, especificamente em pacientes com PA propiônico e MMA, para tentar melhorar os resultados do neurodesenvolvimento melhorando a hiperamonemia.
Objetivos: O objetivo geral deste projeto é determinar se o tratamento da hiperamonemia aguda com ácido carglúmico na acidemia propiônica (PA), acidemia metilmalônica (MMA) altera o resultado a longo prazo da doença e determinar se é eficaz na restauração da amônia urinária níveis para níveis normais.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Métodos/Desenho Este estudo duplo-cego de Fase II de 5 anos tem como objetivo recrutar e inscrever 34 pacientes com PA e AMM durante episódios agudos de hiperamonemia.
O objetivo principal é contornar o declínio do neurodesenvolvimento de longo prazo devido a níveis prolongados de amônia durante crises no sangue e na urina. Após o tratamento e resolução da crise com Carbaglu ou placebo e terapia padrão, as medidas dos resultados do neurodesenvolvimento (Bayley II e Escala de Estado Funcional) estão sendo medidas aos 9, 15,21 e 30 meses após a alta do hospital. A segurança do tratamento com NCG também será monitorada conforme medido por exame minucioso de eventos adversos e exames laboratoriais de sangue. Para testar a eficácia do NCG, modelos longitudinais para avaliar a diferença entre grupos (NCG vs. Placebo) na trajetória de mudança nos resultados do neurodesenvolvimento e análises de segurança entre pacientes com drogas e placebo.
Episódios subsequentes A qualquer momento após o episódio inicial, os participantes podem apresentar-se ao hospital com sintomas associados a PA ou MMA. Se o nível de amônia plasmática for verificado como um episódio genuíno de HA (amônia plasmática é ≥ 100 µmol/l), esse participante receberá a mesma medicação do estudo que recebeu durante o episódio inicial de forma duplo-cega (ou seja, Se o participante recebeu NCG no momento da randomização inicial, ele/ela continuará a receber NCG em cada episódio subsequente de HA. Se o participante recebeu PLBO no momento da randomização inicial, ele/ela continuará a receber PLBO em cada episódio subsequente de HA). Somente o farmacêutico saberá se o participante recebe NCG ou PLBO. As mesmas avaliações do estudo (anteriormente declaradas) serão realizadas em cada episódio de HSA qualificado.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- University of California Los Angeles
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
- Lucile Packard Children's Hospital at Stanford
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- The Children's Hospital of Colorado
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Children's Hospital Boston
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospitals of Cleveland/Rainbow Babies and Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão
- 4 semanas ou menos (0-28 dias)
- > 36 semanas de idade gestacional ao nascer
- Peso ao nascer ≥2500 g
- Nível de amônia plasmática na apresentação >150 mcmol/L
PA ou MMA presumido ou diagnóstico estabelecido da seguinte forma (um dos seguintes):
- Acidose na apresentação, pH <7,3 OU
- Análise plasmática de acilcarnitina isoladamente ou como parte da triagem neonatal, demonstrando C3 >4 mcmol/L OU
- Diagnosticado ou irmão diagnosticado com PA por análise semiquantitativa de ácido orgânico na urina, definida como presença de ácido metilcítrico elevado e nenhuma evidência de distúrbios relacionados à biotina na análise de ácido orgânico OU
- Diagnosticado ou irmão diagnosticado com MMA por análise semiquantitativa de ácido orgânico na urina, definido como elevação de ácido metilmalônico e sem evidência de distúrbio dependente de vitamina B12 na análise de aminoácidos plasmáticos
- Capaz de receber medicamentos por via oral, por sonda nasogástrica (NG) ou por sonda gástrica (G)
- Nenhuma doença concomitante que impeça a participação segura, conforme julgado pelo investigador
- Consentimento informado assinado pelo representante legalmente aceitável do sujeito
- Após a inscrição inicial, os critérios 3 ou 4 (diagnóstico definitivo do paciente) devem ser preenchidos antes da alta da admissão inicial para permanecer no estudo.
Critério de exclusão
- Teve algum episódio hiperamonêmico prévio
- Administração de NCG dentro de 7 dias após a participação no estudo
- Uso de qualquer outro medicamento experimental, biológico ou terapêutico, com exceção de benzoato de sódio ou fenilacetato de sódio, se este último tiver sido administrado antes do diagnóstico por análise de acilcarnitina (critério de inclusão diagnóstica 2) ou análise de ácido orgânico (critérios de inclusão diagnóstica 3 e 4). )
- Participação planejada em qualquer outro ensaio clínico
- Diagnóstico de qualquer condição médica que cause hiperamonemia que não seja PA ou MMA.
- Qualquer anormalidade clínica ou laboratorial ou condição médica que, a critério do investigador, possa colocar o sujeito em risco adicional ao participar deste estudo
- Teve um transplante de fígado ou está agendado para um transplante de fígado
- Não se espera que seja compatível com este estudo em termos de retorno ao local para episódios subsequentes de crises de hiperamonemia ou para acompanhamento de longo prazo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: N-Carbamilglutamato
NCG ativo e padrão de atendimento
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Padrão de atendimento
NCG ativo e composição química padrão de cuidado: Ácido N-carbamil-L-glutâmico (NCG) A dose diária será de 100 mg/kg/dia. As doses devem ser divididas em 2 doses iguais e administradas por via oral ou enteral por sonda nasogástrica ou gastrostomia (o padrão de atendimento prevalecerá na escolha do modo de administração do medicamento). Os comprimidos devem ser dispersos em um mínimo de 2,5-10 ml de água e ingeridos imediatamente ou administrados por injeção rápida através de uma seringa através de um tubo nasogástrico ou gastrostomia. A suspensão tem um sabor ligeiramente ácido. Este medicamento será administrado por 7 dias após a admissão ou até a alta (o que ocorrer primeiro).
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Terapia Padrão de Cuidados
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Padrão de atendimento
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Neurodesenvolvimento
Prazo: 30 meses
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Resultado do neurodesenvolvimento medido pelo Composto Cognitivo (Bayley III), Composto Motor (Bayley III) e Escala de Estado Funcional e segurança do tratamento com NCG medido por eventos adversos e exames laboratoriais de sangue
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30 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: Início do episódio até 7 dias ou alta (se antes)
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A segurança é medida pelo rastreamento e detalhamento do número e tipo de eventos adversos e sua gravidade com base no CTCAE.
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Início do episódio até 7 dias ou alta (se antes)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Mendel Tuchman, MD, Children's National Research Institute
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NCGC 0007
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
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