Langetermijnresultaat van behandeling met N-carbamylglutamaat bij propionzuuracidemie en methylmalonzuuracidemie
Achtergrond: Er zijn zeer weinig geneesmiddelen die hyperammoniëmie behandelen, met name PA en MMA. Dieetbeperkingen en alternatieve route-agenten zijn de huidige primaire behandelingen, maar ze slagen er vaak niet in om hersenbeschadiging te voorkomen.
Orthotope levertransplantatie geneest de hyperammoniëmie van ureumcyclusstoornissen, maar de beschikbaarheid van organen is beperkt en de procedure is zeer invasief en vereist levenslange immunosuppressie.
Een medicijn dat een disfunctionele ureumcyclus zoals deze zou kunnen herstellen of stimuleren, zou verschillende voordelen hebben ten opzichte van de huidige therapie. Een medicijn genaamd N-carbamyl-L-glutamaat, carglumaatzuur (NCG of Carbaglu) is onlangs gevonden om vrijwel genezend te zijn van een ander defect in de ureumcyclus dat NAGS-deficiëntie wordt genoemd. Bij deze aandoening normaliseert behandeling met NCG alleen de ureagenese, de ammoniak- en glutaminespiegels in het bloed, zorgt voor een normale eiwittolerantie en herstelt de gezondheid. Kennis uit deze studie wordt toegepast op verworven hyperammoniëmie, met name bij patiënten met propionzuur PA en MMA, om te proberen de neurologische ontwikkelingsresultaten te verbeteren door de hyperammoniëmie te verbeteren.
Doelstellingen: De algemene doelstelling van dit project is om te bepalen of de behandeling van acute hyperammoniëmie met carglumaatzuur bij propionzuuracidemie (PA), methylmalonzuuracidemie (MMA) de langetermijnuitkomst van de ziekte verandert en om te bepalen of het effectief is bij het herstellen van urine-ammoniak. niveaus naar normale niveaus.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Methoden/opzet Deze 5 jaar durende, dubbelblinde fase II-studie heeft tot doel 34 PA- en MMA-patiënten te rekruteren en in te schrijven tijdens acute episodes van hyperammoniëmie.
Het primaire doel is om de achteruitgang van de neurologische ontwikkeling op de lange termijn te omzeilen als gevolg van een langdurig ammoniakgehalte tijdens een crisis in het bloed en de urine. Na behandeling en crisisoplossing met Carbaglu of placebo en standaardbehandeling worden metingen van neurologische ontwikkelingsresultaten (Bayley II en Functional Status Scale) gemeten op 9, 15, 21 en 30 maanden na ontslag uit het ziekenhuis. De veiligheid van de NCG-behandeling zal ook worden gecontroleerd, zoals gemeten door nauwkeurig onderzoek van bijwerkingen en laboratoriumbloedonderzoeken. Om te testen op de effectiviteit van NCG, longitudinale modellen om het groepsgewijze verschil (NCG vs. Placebo) in het traject van verandering in neurologische ontwikkelingsuitkomsten en veiligheidsanalyses tussen drugs- en placebopatiënten te evalueren.
Volgende episodes Op elk moment na de eerste episode kunnen deelnemers zich in het ziekenhuis melden met PA- of MMA-geassocieerde symptomen. Als het plasma-ammoniakgehalte wordt geverifieerd als een bonafide episode van HA (plasma-ammoniak is ≥ 100 µmol/l), krijgt die deelnemer dezelfde onderzoeksmedicatie die hij tijdens zijn eerste episode kreeg, op een dubbelblinde manier (d.w.z. Als de deelnemer NCG kreeg op het moment van initiële randomisatie, zal hij/zij NCG blijven ontvangen bij elke volgende HA-episode. Als de deelnemer PLBO ontving op het moment van de eerste randomisatie, zal hij/zij PLBO blijven ontvangen bij elke volgende HA-episode). Alleen de apotheker weet of de deelnemer NCG of PLBO krijgt. Bij elke kwalificerende HSA-episode zullen dezelfde onderzoeksbeoordelingen (eerder vermeld) worden uitgevoerd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90095
- University of California Los Angeles
-
Palo Alto, California, Verenigde Staten, 94304
- Lucile Packard Children's Hospital at Stanford
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
- The Children's Hospital of Colorado
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Verenigde Staten, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44106
- University Hospitals of Cleveland/Rainbow Babies and Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria
- 4 weken of jonger (0-28 dagen)
- >36 weken zwangerschapsduur bij geboorte
- Geboortegewicht ≥2500 g
- Plasma-ammoniakgehalte bij presentatie >150 mcmol/L
PA of MMA veronderstelde of vastgestelde diagnose als volgt (een van de volgende):
- Acidose bij presentatie, pH <7,3 OF
- Plasma-acylcarnitine-analyse alleen of als onderdeel van screening op pasgeborenen, waarbij C3 > 4 mcmol/L wordt aangetoond OF
- Gediagnosticeerd, of broer of zus gediagnosticeerd met PA door semi-kwantitatieve analyse van organisch zuur in de urine, gedefinieerd als aanwezigheid van verhoogd methylcitroenzuur en geen bewijs van biotinegerelateerde aandoeningen in de analyse van organisch zuur OF
- Gediagnosticeerd, of broer of zus gediagnosticeerd met MMA door middel van semi-kwantitatieve analyse van organisch zuur in urine, gedefinieerd als verhoging van methylmalonzuur en geen bewijs van vitamine B12-afhankelijke stoornis bij analyse van plasma-aminozuren
- In staat om medicijnen oraal, via een neussonde (NG) of via een maagsonde (G) te ontvangen
- Geen bijkomende ziekte die veilige deelname in de weg zou staan, zoals beoordeeld door de onderzoeker
- Ondertekende geïnformeerde toestemming door de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de proefpersoon
- Na de eerste opname moet aan criteria 3 of 4 (definitieve diagnose van de patiënt) worden voldaan voordat de patiënt uit de eerste opname wordt ontslagen om in het onderzoek te blijven.
Uitsluitingscriteria
- Had een eerdere hyperammoniëmische episode
- Toediening van NCG binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek
- Gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel, biologisch geneesmiddel of therapie, met uitzondering van natriumbenzoaat of natriumfenylacetaat als deze laatste voorafgaand aan de diagnose werden toegediend door middel van acylcarnitine-analyse (diagnostisch inclusiecriterium 2) of organische zuuranalyse (diagnostische inclusiecriteria 3 en 4). )
- Geplande deelname aan een ander klinisch onderzoek
- Diagnose van een medische aandoening die hyperammoniëmie veroorzaakt die geen PA of MMA is.
- Elke klinische of laboratoriumafwijking of medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon een extra risico kan opleveren door deel te nemen aan dit onderzoek
- Heeft een levertransplantatie gehad of staat op het punt een levertransplantatie te ondergaan
- Zal naar verwachting niet voldoen aan deze studie wat betreft terugkeer naar de locatie voor volgende episodes van hyperammoniëmiecrises of voor langdurige follow-up
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: N-carbamylglutamaat
Actieve NCG & zorgstandaard
|
Zorgstandaard
Actieve NCG & zorgstandaard Chemische samenstelling: N-carbamyl-L-glutaminezuur (NCG) De dagelijkse dosis is 100 mg/kg/dag. De doses moeten worden verdeeld in 2 gelijke doses en oraal of enteraal worden toegediend via een neussonde of een gastrostomiesonde (de zorgstandaard zal prevaleren bij het kiezen van de wijze van toediening van het geneesmiddel). De tabletten moeten worden gedispergeerd in minimaal 2,5-10 ml water en onmiddellijk worden ingenomen of worden toegediend door ze snel door een injectiespuit te duwen via een neus- of gastrostomiesonde. De suspensie heeft een lichtzure smaak. Dit medicijn wordt toegediend gedurende 7 dagen na opname of tot ontslag (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet).
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Standard of Care-therapie
|
Zorgstandaard
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Neurologische ontwikkeling
Tijdsspanne: 30 maanden
|
Neurologische uitkomst zoals gemeten door Cognitive Composite (Bayley III), Motor Composite (Bayley III) en Functional Status Scale en veiligheid van NCG-behandeling zoals gemeten door bijwerkingen en laboratoriumbloedonderzoeken
|
30 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: Begin van de episode tot en met 7 dagen of ontslag (indien eerder)
|
De veiligheid wordt gemeten door het aantal en het type ongewenste voorvallen en hun ernst op te volgen en te detailleren op basis van de CTCAE.
|
Begin van de episode tot en met 7 dagen of ontslag (indien eerder)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Mendel Tuchman, MD, Children's National Research Institute
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- NCGC 0007
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .