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Risultati a lungo termine del trattamento con N-carbamilglutammato nell'acidemia propionica e nell'acidemia metilmalonica

15 marzo 2017 aggiornato da: Mendel Tuchman

Contesto: Esistono pochissimi farmaci che trattano l'iperammoniemia, in particolare PA e MMA. Le restrizioni dietetiche e gli agenti di percorso alternativo sono gli attuali trattamenti primari, ma spesso non riescono a proibire il danno cerebrale.

Il trapianto di fegato ortotopico cura l'iperammoniemia dei disturbi del ciclo dell'urea, ma la disponibilità di organi è limitata e la procedura è altamente invasiva e richiede immunosoppressione per tutta la vita.

Un farmaco in grado di riparare o stimolare un ciclo dell'urea disfunzionale come questo avrebbe diversi vantaggi rispetto alla terapia attuale. Recentemente è stato scoperto che un farmaco chiamato N-carbamil-L-glutammato, acido carglumico (NCG o Carbaglu) è praticamente curativo di un altro difetto del ciclo dell'urea chiamato carenza di NAGS. In questo disturbo, il trattamento con il solo NCG normalizza l'ureagenesi, i livelli di ammoniaca e glutammina nel sangue, consente la normale tolleranza alle proteine ​​e ripristina la salute. La conoscenza di questo studio viene applicata all'iperammoniemia acquisita, in particolare nei pazienti con PA propionica e MMA, per cercare di migliorare i risultati dello sviluppo neurologico migliorando l'iperammoniemia.

Obiettivi: L'obiettivo generale di questo progetto è determinare se il trattamento dell'iperammoniemia acuta con acido carglumico nell'acidemia propionica (PA), nell'acidemia metilmalonica (MMA) modifica l'esito a lungo termine della malattia e determinare se è efficace nel ripristinare l'ammoniaca urinaria livelli a livelli normali.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Metodi/Disegno Questo studio di fase II, in doppio cieco, della durata di 5 anni, mira a reclutare e arruolare 34 pazienti affetti da PA e MMA durante episodi acuti di iperammoniemia.

L'obiettivo principale è aggirare il declino dello sviluppo neurologico a lungo termine dovuto a livelli prolungati di ammoniaca durante le crisi nel sangue e nelle urine. Dopo il trattamento e la risoluzione della crisi con Carbaglu o placebo e la terapia standard di cura, le misure degli esiti dello sviluppo neurologico (Bayley II e Functional Status Scale) vengono misurate a 9, 15, 21 e 30 mesi dopo la dimissione dall'ospedale. Verrà monitorata anche la sicurezza del trattamento con NCG misurata mediante un attento esame degli eventi avversi e degli esami del sangue di laboratorio. Per testare l'efficacia di NCG, modelli longitudinali per valutare la differenza di gruppo (NCG vs. Placebo) nella traiettoria del cambiamento nei risultati dello sviluppo neurologico e analisi di sicurezza tra pazienti trattati con farmaci e placebo.

Episodi successivi In qualsiasi momento dopo l'episodio iniziale, i partecipanti possono presentarsi in ospedale con sintomi associati a PA o MMA. Se il livello di ammoniaca plasmatica è verificato come un episodio in buona fede di HA (l'ammoniaca plasmatica è ≥ 100 µmol/l), quel partecipante riceverà lo stesso farmaco in studio che ha ricevuto durante l'episodio iniziale in doppio cieco (ad es. Se il partecipante ha ricevuto NCG al momento della randomizzazione iniziale, continuerà a ricevere NCG in ogni successivo episodio di HA. Se il partecipante ha ricevuto il PLBO al momento della randomizzazione iniziale, continuerà a ricevere il PLBO ad ogni successivo episodio di HA). Solo il farmacista saprà se il partecipante riceve NCG o PLBO. Le stesse valutazioni dello studio (precedentemente indicate) saranno condotte in ogni episodio di HSA qualificante.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

1

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90095
        • University of California Los Angeles
      • Palo Alto, California, Stati Uniti, 94304
        • Lucile Packard Children's Hospital at Stanford
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
        • The Children's Hospital of Colorado
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
        • Children's Hospital Boston
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44106
        • University Hospitals of Cleveland/Rainbow Babies and Children's Hospital
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • The Children's Hospital of Philadelphia

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 1 ora a 4 settimane (Bambino)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione

  • Di età pari o inferiore a 4 settimane (0-28 giorni)
  • >36 settimane di età gestazionale alla nascita
  • Peso alla nascita ≥2500 g
  • Livello plasmatico di ammoniaca alla presentazione >150 mcmol/L

  • Diagnosi presunta o accertata di PA o MMA come segue (una delle seguenti):

    1. Acidosi alla presentazione, pH <7,3 OPPURE
    2. Analisi dell'acilcarnitina plasmatica da sola o come parte dello screening neonatale, che dimostri C3 >4 mcmol/L OPPURE
    3. Diagnosi o fratello con diagnosi di PA mediante analisi semiquantitativa degli acidi organici delle urine, definita come presenza di acido metilcitrico elevato e nessuna evidenza di disturbi correlati alla biotina nell'analisi degli acidi organici OPPURE
    4. Diagnosi o fratello con diagnosi di MMA mediante analisi semiquantitativa degli acidi organici delle urine, definita come aumento dell'acido metilmalonico e nessuna evidenza di disturbo dipendente dalla vitamina B12 all'analisi degli aminoacidi plasmatici
  • In grado di ricevere farmaci per via orale, tramite sondino nasogastrico (NG) o gastrico (G).
  • Nessuna malattia concomitante che precluderebbe la partecipazione sicura secondo il giudizio dello sperimentatore
  • Consenso informato firmato dal rappresentante legalmente riconosciuto del soggetto
  • Dopo l'arruolamento iniziale, i criteri 3 o 4 (diagnosi definitiva del paziente) devono essere soddisfatti prima della dimissione dall'ammissione iniziale per rimanere nello studio.

Criteri di esclusione

  • Ha avuto un precedente episodio iperammonico
  • Somministrazione di NCG entro 7 giorni dalla partecipazione allo studio
  • Uso di qualsiasi altro farmaco sperimentale, biologico o terapia, ad eccezione del benzoato di sodio o del fenilacetato di sodio se questi ultimi sono stati somministrati prima della diagnosi mediante analisi dell'acilcarnitina (criterio di inclusione diagnostico 2) o analisi degli acidi organici (criteri di inclusione diagnostici 3 e 4) )
  • Partecipazione pianificata a qualsiasi altra sperimentazione clinica
  • Diagnosi di qualsiasi condizione medica che causa iperammoniemia che non sia PA o MMA.
  • Qualsiasi anomalia clinica o di laboratorio o condizione medica che, a discrezione dello sperimentatore, possa esporre il soggetto a un rischio aggiuntivo partecipando a questo studio
  • Ha avuto un trapianto di fegato o è programmato per un trapianto di fegato
  • Non si prevede che sia conforme a questo studio in termini di ritorno al sito per successivi episodi di crisi di iperammoniemia o per follow-up a lungo termine

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: N-carbamilglutammato
NCG attivo e standard di cura
Altro: Standard di sicurezza
Standard di sicurezza
Droga: N-carbamilglutammato

NCG attivo e composizione chimica standard di cura: acido N-carbamil-L-glutammico (NCG) La dose giornaliera sarà di 100 mg/kg/giorno. Le dosi devono essere suddivise in 2 dosi uguali e somministrate per via orale o enterale mediante sondino nasogastrico o gastrostomico (prevarrà lo standard di cura nella scelta della modalità di somministrazione del farmaco).

Le compresse devono essere disperse in un minimo di 2,5-10 ml di acqua e ingerite immediatamente o somministrate mediante spinta rapida attraverso una siringa attraverso un sondino nasogastrico o gastrostomico. La sospensione ha un sapore leggermente acido.

Questo farmaco verrà somministrato per 7 giorni dopo il ricovero o fino alla dimissione (a seconda di quale evento si verifica prima).

Altri nomi:
  • Carbaglu
  • NCG
Comparatore placebo: Placebo
Terapia standard di cura
Altro: Standard di sicurezza
Standard di sicurezza

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Neurosviluppo
Lasso di tempo: 30 mesi
Esito dello sviluppo neurologico misurato da Cognitive Composite (Bayley III), Motor Composite (Bayley III) e Functional Status Scale e sicurezza del trattamento con NCG misurata da eventi avversi e analisi del sangue di laboratorio
30 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: Inizio dell'episodio fino a 7 giorni o dimissione (se precedente)
La sicurezza viene misurata monitorando e dettagliando il numero e il tipo di eventi avversi e la loro gravità in base al CTCAE.
Inizio dell'episodio fino a 7 giorni o dimissione (se precedente)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Mendel Tuchman

Collaboratori

University of Colorado, Denver
Children's Hospital of Philadelphia
University of California, Los Angeles
Boston Children's Hospital
Children's National Research Institute
University Hospitals Cleveland Medical Center
Lucile Packard Children's Hospital

Investigatori

  • Investigatore principale: Mendel Tuchman, MD, Children's National Research Institute

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 settembre 2012

Completamento primario (Effettivo)

1 febbraio 2015

Completamento dello studio (Effettivo)

1 febbraio 2015

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

10 maggio 2012

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

11 maggio 2012

Primo Inserito (Stima)

14 maggio 2012

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

26 aprile 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

15 marzo 2017

Ultimo verificato

1 marzo 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NCGC 0007

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Descrizione del piano IPD

Un singolo partecipante è stato arruolato prima della chiusura dello studio. Non ci sono analisi e se i dati vengono condivisi, ciò potrebbe compromettere la riservatezza di questo singolo partecipante da una malattia molto rara.

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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