Différences entre la stavudine et le ténofovir, chacun associé à la lamivudine et à l'éfavirenz chez les patients infectés par le VIH SA (CHRU01)
Différences moléculaires, biochimiques et cliniques entre la stavudine et le ténofovir, chacun associé à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients sud-africains infectés par le VIH
Même avec les avantages de la thérapie anti-VIH, il est possible que les personnes infectées par le VIH développent des complications métaboliques une fois qu'elles commencent le traitement, ce qui peut également les exposer à un risque de maladie cardiaque imminente au cours des prochaines décennies.
Le principal mécanisme par lequel on pense que les principaux médicaments contre le VIH provoquent ces changements métaboliques et ces toxicités organiques est la toxicité mitochondriale. La plupart des études qui ont été faites, ont eu lieu en Occident, mais peu, voire aucune, n'ont été faites en Afrique du Sud.
Le but de cette étude est d'identifier de manière prospective les changements précoces entre les deux médicaments différents, la Stavudine et le Ténofovir, afin d'évaluer leur réponse virologique, leur tableau moléculaire, biochimique et clinique, et l'éventuel changement associé des facteurs de risque cardiovasculaire, ceci, en Afrique du Sud. et faire des recommandations pour modifier le programme national actuel de déploiement de la lutte contre le sida
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il y a eu une amélioration majeure de la survie des personnes infectées par le VIH avec le rôle de la thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) dans le secteur de la santé publique par le gouvernement sud-africain en 2004.
Malgré les avantages inégalés du HAART, on reconnaît de plus en plus que les événements indésirables demeurent une source importante de morbidité et même de mortalité. La connaissance des effets indésirables des différents régimes thérapeutiques et la compréhension des facteurs génétiques qui modulent le risque de toxicité sont importantes dans la prise en charge des patients atteints du VIH/SIDA.
Il existe deux schémas thérapeutiques proposés dans le secteur public, ceux-ci contiennent un traitement à trois médicaments, avec soit un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de la protéase (IP). Avec l'adhésion au traitement, il est possible de transformer le VIH d'une infection mortelle en une maladie chronique et gérable.
Mais, malheureusement, ces régimes thérapeutiques sont associés au développement de complications métaboliques, telles que la dyslipidémie, la résistance à l'insuline. Parfois, diabète franc et altération de la répartition des graisses, comme une lipoatrophie périphérique et une accumulation de graisse centripète. On craint de plus en plus que ces complications n'entraînent une augmentation du risque à long terme de maladie cardiovasculaire chez ces personnes.
Le premier régime contient de la stavudine, qui est un INTI. Il est bon marché et facile à administrer à court terme, mais il est cependant associé à davantage d'effets secondaires, avec des taux relativement plus élevés de risques à long terme de lipoatrophie et de neuropathie périphérique. Elle est également associée à une acidose lactique asymptomatique ou parfois mortelle, elle est également associée à des complications telles que des myopathies et des pancréatites. Cependant, certaines études ont suggéré que la réduction de la dose de d4T améliore le profil de toxicité tout en maintenant l'efficacité.
Le ténofovir, quant à lui, est un analogue nucléotidique, il a été approuvé en 2001 aux États-Unis et son utilisation a augmenté depuis son approbation. Il est couramment utilisé en thérapie initiale. Il a montré qu'il avait un profil lipidique et d'ADN mt favorable par rapport à la stavudine, mais il n'avait cependant aucune différence dans la réponse virologique.
La pratique clinique s'oriente de plus en plus vers l'utilisation de régimes qui combinent des niveaux élevés de tolérance et d'efficacité. Les personnes infectées par le VIH développent un schéma similaire à celui du syndrome métabolique une fois qu'elles commencent le traitement, ce qui les expose finalement à un risque de maladie cardiovasculaire imminente au cours des prochaines décennies. La plupart des études ont été réalisées en Occident, mais il n'y a pas de données sur les patients des pays du tiers monde, y compris l'Afrique du Sud.
Le but de cette étude est d'identifier de manière prospective les différences entre les deux INTI différents, la stavudine, un analogue nucléosidique (à différentes doses), et le ténofovir, un analogue nucléotidique, afin d'évaluer leur réponse virologique, les tableaux moléculaires, biochimiques et cliniques, et les possibles changement associé des facteurs de risque cardiovasculaire, ceci, dans le contexte sud-africain, et faire des recommandations pour modifier le programme national actuel de déploiement du SIDA
Objectifs principaux
Les questions suivantes seront abordées :
- Déterminer s'il existe des différences moléculaires (avant et après le début du traitement) entre les régimes.
- Déterminer les différences biochimiques (avant et après le début du traitement) entre les trois régimes.
- Déterminer les différences cliniques chez les patients dans les trois bras de traitement.
Objectifs secondaires
Les questions suivantes seront abordées :
- Déterminer le résultat de la reconstitution immunitaire en surveillant les modifications des sous-ensembles de lymphocytes T.
- Déterminer la réponse virologique en surveillant les changements de la charge virale.
- Déterminer lequel des trois bras de traitement entraîne une meilleure adhérence.
- Déterminer s'il y a des changements dans les facteurs de risque cardiovasculaire après le traitement.
Conception de l'étude Il s'agit d'une étude contrôlée randomisée comparant deux INTI, un analogue nucléosidique de la stavudine (dose standard et faible dose) et un analogue nucléotidique du ténofovir, chacun associé à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement devant être menés simultanément.
Cette étude comparera la réponse virologique, les différences moléculaires, biochimiques et cliniques entre tous les bras de traitement.
À l'entrée, tous les participants seront inscrits dans le bras A, B ou C après randomisation.
Durée : 48 semaines après la randomisation du participant final. À partir de l'inscription, les participants ont eu un minimum de quatre visites d'étude.
Taille de l'échantillon : 90 participants randomisés (1:1:1) dans le bras A (30 participants), le bras B (30 participants) et le bras C (30 participants).
Population : Patients infectés par le VIH, naïfs de traitement, âgés d'au moins 18 ans, avec un nombre de cellules CD4+ < 200 cellules/mm3.
Au début de l'étude, les participants seront randomisés (comme décrit ci-dessus) dans l'un des bras de traitement suivants :
Bras A Stavudine (d4T) 30 mg po BD si poids < 60 kg, ou 40 mg po BD si poids > 60 kg PLUS Lamivudine (3TC) 150 mg po BD PLUS Efavirenz 600 mg po nocte
OU Bras B Stavudine (d4T) 20 mg po BD si poids < 60 kg, ou 30 mg po BD si poids > 60 kg PLUS Lamivudine (3TC) 150 mg po BD PLUS Efavirenz 600 mg po nocte
OU Bras C TDF 300 mg po QD PLUS Lamivudine (3TC) 150 mg po BD PLUS Efavirenz 600 mg po nocte
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Gauteng
-
Johannesburg, Gauteng, Afrique du Sud, 2006
- Themba Lethu Clinic, Helen Joseph Hospital, Auckland Park
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Infection par le VIH-1, documentée par un test VIH rapide ou tout kit de test ELISA agréé, et confirmée soit par un deuxième test VIH rapide, soit par un test ELISA conformément aux directives de la clinique Themba Lethu.
- Âge >/= 18 ans,
- Nombre de cellules CD4+ < 200 cellules/mm3.
Les valeurs de laboratoire suivantes obtenues dans les 45 jours précédant l'entrée dans l'étude :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 750/mm3
- Hémoglobine ≥ 7,0 g/dL
- Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3
- AST (SGOT), ALT (SGPT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
- Bilirubine totale ≤ 2,5 x LSN
Preuve d'une fonction rénale normale dans les 45 jours précédant l'entrée dans l'étude, déterminée par une clairance estimée de la créatinine ≥ 60 mL/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault :
{[140 - âge (ans)] x [poids (kg)] ÷ [72 x Cr sérique (mg/dL)]} (X 0,85 chez les femmes.)
- Participants en âge de procréer (définis comme les filles qui ont atteint leurs premières règles ou les femmes qui n'ont pas été ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs, c'est-à-dire qui ont eu leurs règles au cours des 24 mois précédents), ou qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale (par ex. hystérectomie, ou ovariectomie bilatérale ou salpingotomie) doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 45 jours précédant l'entrée à l'étude.
Les participants en âge de procréer doivent être disposés à s'abstenir de participer à un processus de conception (par ex. tentative active de tomber enceinte ou fécondation in vitro). Si les participants sont sexuellement actifs, ce qui pourrait conduire à une grossesse, ils doivent utiliser au moins une forme fiable de contraception répertoriée ci-dessous tout en recevant des médicaments spécifiés dans le protocole et pendant 6 semaines après l'arrêt du médicament.
- Préservatifs masculins ou féminins avec ou sans agent spermicide (les préservatifs sont recommandés car leur utilisation appropriée est la seule méthode de contraception efficace pour prévenir la transmission du VIH).
- Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide
- DIU
- Contraception hormonale
- Interactions possibles des médicaments à l'étude avec les contraceptifs à base d'œstrogènes : le LPV/RTV diminue les taux plasmatiques d'éthinylestradiol ; par conséquent, les contraceptifs à base d'œstrogène ne sont pas fiables pour les femmes recevant du LPV/RTV et une autre méthode de contraception doit être utilisée.
- REMARQUE : les participantes qui n'ont pas de potentiel reproductif (filles qui n'ont pas encore eu leurs premières règles, femmes ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs) les filles et les femmes qui ne participent pas à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, ou les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale (par ex. hystérectomie, ou ovariectomie bilatérale ou salpingotomie) sont éligibles sans nécessiter l'utilisation d'une contraception.
- Capacité et volonté du participant
- Intention de rester dans la zone géographique actuelle de résidence pendant la durée des études.
- Volonté d'assister à des visites d'étude comme requis par l'étude.
Critère d'exclusion:
- Réception de tout antirétroviral (y compris à des fins de prophylaxie post-exposition professionnelle ou sexuelle), à l'exception de la névirapine SD prise dans les six mois.
- Utilisation d'une chimiothérapie anticancéreuse systémique, d'agents expérimentaux systémiques, d'immunomodulateurs (facteurs de croissance, corticostéroïdes systémiques, vaccins contre le VIH, immunoglobuline, interleukines, interférons) ou de rifampicine dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
- Allaitement ou grossesse.
- Allergie aux médicaments à l'étude.
- Toute condition, y compris la consommation active de drogues ou d'alcool ou la dépendance qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec le respect des exigences de l'étude.
- Toute maladie grave nécessitant un traitement systémique et / ou une hospitalisation jusqu'à ce que le participant termine le traitement ou soit cliniquement stable sous traitement, de l'avis de l'investigateur, pendant au moins 30 jours avant l'entrée à l'étude.
- Incarcération involontaire dans un établissement correctionnel, pour des raisons juridiques ou dans un établissement médical pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Comparateur actif: BRAS A
Stavudine (d4T) 30 mg po BD si poids < 60 kg, ou 40 mg po BD si poids > 60 kg PLUS Lamivudine (3TC) 150 mg po BD PLUS Efavirenz 600 mg po nocte
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30 mg po BD si poids < 60 kg, ou 40 mg po BD si poids > 60 kg
Autres noms:
20 mg po BD si poids < 60 kg, ou 30 mg po BD si poids > 60 kg
Autres noms:
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Comparateur actif: BRAS B
Stavudine (d4T) 20 mg po BD si poids < 60 kg, ou 30 mg po BD si poids > 60 kg PLUS Lamivudine (3TC) 150 mg po BD PLUS Efavirenz 600 mg po nocte
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30 mg po BD si poids < 60 kg, ou 40 mg po BD si poids > 60 kg
Autres noms:
20 mg po BD si poids < 60 kg, ou 30 mg po BD si poids > 60 kg
Autres noms:
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Comparateur actif: BRAS C
TDF 300 mg po QD PLUS Lamivudine (3TC) 150 mg po BD PLUS Efavirenz 600 mg po nocte
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300 mg po QD
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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changements dans le nombre de copies d'ADN mitochondrial dans le tissu adipocyte
Délai: de la ligne de base à 4 semaines
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de la ligne de base à 4 semaines
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changements dans l'expression des gènes dans le tissu adipocytaire
Délai: de la ligne de base à 4 semaines
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de la ligne de base à 4 semaines
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changements dans les niveaux de lipides
Délai: de la ligne de base à 4 semaines
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de la ligne de base à 4 semaines
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changements des indices glycémiques
Délai: de la ligne de base à 4 semaines
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de la ligne de base à 4 semaines
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changements dans les adipocytokines
Délai: de la ligne de base à 4 semaines
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de la ligne de base à 4 semaines
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changements dans les niveaux de lipides
Délai: de la ligne de base à 48 semaines
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de la ligne de base à 48 semaines
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changements des indices glycémiques
Délai: de la ligne de base à 48 semaines
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de la ligne de base à 48 semaines
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changements dans les adipocytokines
Délai: de la ligne de base à 48 semaines
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de la ligne de base à 48 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Délai entre la randomisation et l'échec virologique
Délai: jusqu'à 48 semaines
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jusqu'à 48 semaines
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Délai entre la randomisation et le décès
Délai: jusqu'à 48 semaines
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jusqu'à 48 semaines
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temps entre la randomisation et le premier événement indésirable nécessitant l'arrêt de l'un des médicaments qui formaient le régime initial
Délai: jusqu'à 48 semaines
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jusqu'à 48 semaines
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délai entre la randomisation et le premier événement indésirable de grade 3 ou plus.
Délai: jusqu'à 48 semaines
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jusqu'à 48 semaines
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Délai entre la randomisation et la progression de la maladie liée au VIH (définie comme la progression vers le stade clinique 3 ou 4 de l'OMS)
Délai: jusqu'à 48 semaines
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jusqu'à 48 semaines
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Adhésion aux schémas thérapeutiques de l'étude, telle qu'évaluée par l'auto-évaluation des participants et le nombre de pilules.
Délai: jusqu'à 48 semaines
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jusqu'à 48 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Colin N Menezes, FCP(SA), Clinical HIV Research Unit, University of the Witwatersrand
- Directeur d'études: Ian Sanne, FCP(SA), Clinical HIV Research Unit, University of the Witwatersrand
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs de la transcriptase inverse
- Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Antimétabolites
- Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450
- Inducteurs enzymatiques du cytochrome P-450
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP3A
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP2B6
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP2C9
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP2C19
- Ténofovir
- Lamivudine
- Stavudine
- Éfavirenz
Autres numéros d'identification d'étude
- CHRU01
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