Verschillen tussen stavudine en tenofovir, elk in combinatie met lamivudine en efavirenz bij met hiv geïnfecteerde SA-patiënten (CHRU01)

Er is een grote verbetering opgetreden in de overleving van HIV-geïnfecteerde personen met de introductie van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) in de volksgezondheidssector door de Zuid-Afrikaanse regering in 2004.

Ondanks de ongeëvenaarde voordelen van HAART, wordt steeds meer erkend dat bijwerkingen een belangrijke bron van morbiditeit en zelfs mortaliteit blijven. Kennis van de nadelige effecten van verschillende therapeutische regimes en begrip van genetische factoren die het risico op toxiciteit moduleren, zijn belangrijk bij de behandeling van HIV/AIDS-patiënten.

Er worden twee regimes aangeboden in de publieke sector, deze bevatten een drievoudige medicijnkuur, met ofwel een nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI), een niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) of een proteaseremmer (PI). Met therapietrouw is het mogelijk om hiv om te zetten van een dodelijke infectie in een chronische en beheersbare ziekte.

Maar helaas worden deze therapeutische regimes in verband gebracht met de ontwikkeling van metabole complicaties, zoals dyslipidemie en insulineresistentie. Af en toe openlijke diabetes en veranderde vetverdeling, zoals perifere lipoatrofie en centripetale vetophoping. Er bestaat een groeiende bezorgdheid dat deze complicaties kunnen leiden tot een toename van het risico op hart- en vaatziekten bij deze personen op de lange termijn.

Het eerste regime dat stavudine bevat, wat een NRTI is. Het is goedkoop en gemakkelijk toe te dienen op korte termijn, maar gaat echter gepaard met meer bijwerkingen, met relatief hogere risico's op lange termijn op lipoatrofie en perifere neuropathie. Het wordt ook geassocieerd met een asymptomatische of soms fatale lactaatacidose, het wordt ook geassocieerd met complicaties zoals myopathieën en pancreatitis. Sommige onderzoeken hebben echter gesuggereerd dat het verlagen van de d4T-dosis het toxiciteitsprofiel verbetert terwijl de werkzaamheid behouden blijft.

Tenofovir daarentegen is een nucleotide-analoog, het werd in 2001 goedgekeurd in de Verenigde Staten en het gebruik ervan is gegroeid sinds de goedkeuring ervan. Het wordt vaak gebruikt in de initiële therapie. Het heeft aangetoond een gunstig lipiden- en mt-DNA-profiel te hebben in vergelijking met stavudine, maar het had geen verschil in virologische respons.

De klinische praktijk evolueert steeds meer naar het gebruik van regimes die een hoge mate van verdraagbaarheid en werkzaamheid combineren. HIV-geïnfecteerde personen ontwikkelen een patroon dat vergelijkbaar is met dat van het metabool syndroom zodra ze met de behandeling beginnen, waardoor ze uiteindelijk een risico lopen op dreigende hart- en vaatziekten in de komende decennia. De meeste onderzoeken zijn gedaan in het Westen, maar er zijn geen gegevens over patiënten uit derdewereldlanden, waaronder Zuid-Afrika.

Het doel van deze studie is om prospectief verschillen te identificeren tussen de twee verschillende NRTI's, Stavudine, een nucleoside-analoog (in verschillende doses), en Tenofovir, een nucleotide-analoog, om hun virologische respons, moleculaire, biochemische en klinische beelden te beoordelen, en de mogelijke geassocieerde verandering in cardiovasculaire risicofactoren, dit, in de Zuid-Afrikaanse setting, en aanbevelingen doen om het huidige nationale aids-uitrolprogramma te wijzigen

Primaire doelen

De volgende vragen komen aan bod:

1. Om te bepalen of er moleculaire verschillen zijn (voor en na het starten van de behandeling) tussen de regimes.
2. Om de biochemische verschillen (voor en na het starten van de behandeling) tussen de drie regimes te bepalen.
3. Vaststellen van klinische verschillen bij patiënten in alle drie de behandelingsarmen.

Secundaire doelstellingen

De volgende vragen komen aan bod:

1. Om de uitkomst van immuunreconstitutie te bepalen door veranderingen in T-celsubsets te volgen.
2. Om de virologische respons te bepalen door de veranderingen in de virale belasting te volgen.
3. Om te bepalen welke van de drie behandelingsarmen resulteert in een betere therapietrouw.
4. Om te bepalen of er veranderingen zijn in cardiovasculaire risicofactoren na de behandeling.

Onderzoeksopzet Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde studie waarin twee NRTI's, een nucleoside-analoog Stavudine (standaarddosis en lage dosis) en een nucleotide-analoog Tenofovir, beide gecombineerd met Lamivudine en Efavirenz, gelijktijdig worden uitgevoerd bij hiv-geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten.

Deze studie zal de virologische respons, moleculaire, biochemische en klinische verschillen tussen alle behandelarmen vergelijken.

Bij binnenkomst worden alle deelnemers na randomisatie ingeschreven in Arm A, B of C.

Duur: 48 weken na randomisatie van de laatste deelnemer. Vanaf inschrijving hadden de deelnemers minimaal vier studiebezoeken.

Steekproefomvang: 90 deelnemers gerandomiseerd (1:1:1) naar arm A (30 deelnemers), arm B (30 deelnemers) en arm C (30 deelnemers).

Populatie: HIV-geïnfecteerde, behandelingsnaïeve patiënten, minstens 18 jaar oud, met CD4+-celtelling <200 cellen/mm3.

Bij aanvang van het onderzoek worden de deelnemers gerandomiseerd (zoals hierboven beschreven) naar een van de volgende behandelingsarmen:

Arm A Stavudine (d4T) 30 mg po BD als wt < 60 kg, of 40 mg po BD als wt > 60 kg PLUS Lamivudine (3TC) 150 mg po BD PLUS Efavirenz 600 mg po nocte

OF Arm B Stavudine (d4T) 20 mg po BD als wt < 60 kg, of 30 mg po BD als wt > 60 kg PLUS Lamivudine (3TC) 150 mg po BD PLUS Efavirenz 600 mg po nocte

OF Arm C TDF 300 mg po QD PLUS Lamivudine (3TC) 150 mg po BD PLUS Efavirenz 600 mg po nocte