Étude pharmacodynamique aiguë sur la glycine

Des doses élevées de glycine (0,4 à 0,8 g/kg/jour) administrées par voie orale avec certains médicaments antipsychotiques peuvent améliorer les symptômes négatifs de la schizophrénie (par exemple, Heresco-Levy et al., 1999). L'effet thérapeutique semble être dû à l'activité co-agoniste de la glycine au niveau des récepteurs glutamatergiques N-méthyl-D-aspartate, qui peut corriger l'hypofonction glutamatergique associée à la schizophrénie (par exemple, Bergeron et al., 1998). Malheureusement, les avantages thérapeutiques de la glycine administrée par voie orale sont variables, en partie parce que l'absorption de la glycine dans l'intestin et les augmentations résultantes de la glycine dans le plasma (et vraisemblablement dans le cerveau) sont variables (Silk et al., 1974). Même avec l'administration intraveineuse de glycine, qui contourne la variabilité due à l'absorption intestinale et au métabolisme, la variabilité interindividuelle des augmentations de glycine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est importante (D'Souza et al., 2000), ce qui suggère que l'absorption, le métabolisme et la le chiffre d'affaires diffère considérablement d'un individu à l'autre.

Si les incréments de glycine cérébrale après l'administration orale de glycine sont très variables, ceux qui manifestent des incréments de glycine cérébrale plus petits ou plus transitoires peuvent ne pas ressentir d'effets cliniquement significatifs. En conséquence, l'efficacité thérapeutique de la glycine pourrait être sous-estimée. En effet, un essai multisite sur la glycine chez des sujets schizophrènes a conclu que la glycine n'est pas une "... option thérapeutique généralement efficace pour traiter les symptômes négatifs ou les troubles cognitifs", mais a inclus la mise en garde que "... on ne sait pas si l'efficacité aurait été atteinte à taux de glycine sérique sensiblement plus élevés » (Buchanan et al., 2007).

En conséquence, nous pensons qu'il est important de bien caractériser la variabilité pharmacodynamique cérébrale et plasmatique de la glycine, ce que nous ferons chez des sujets sains et chez plusieurs membres d'une famille dont certains membres possèdent une mutation dans leur gène de la glycine décarboxylase (GLDC), qui peut être associés à des taux de glycine cérébraux et plasmatiques anormaux et à des augmentations après l'administration de glycine. Nous utiliserons une méthode MRS que nous avons développée pour détecter les augmentations de glycine dans le cerveau après l'administration orale de fortes doses de glycine (Prescot et al., 2006; Kaufman et al., 2009) ainsi que des méthodes analytiques standard pour déterminer les niveaux de glycine plasmatique.