Akut glycin farmakodynamisk undersøgelse

Høje doser af glycin (0,4-0,8 g/kg/dag) administreret oralt sammen med visse antipsykotiske lægemidler kan forbedre negative symptomer på skizofreni (f.eks. Heresco-Levy et al., 1999). Den terapeutiske virkning synes at skyldes glycins co-agonistaktivitet ved glutamaterge N-methyl-D-aspartatreceptorer, som kan korrigere den glutamaterge hypofunktion forbundet med skizofreni (f.eks. Bergeron et al., 1998). Desværre er de terapeutiske fordele ved oralt indgivet glycin varierende, til dels fordi tarmglycinabsorption og resulterende plasma- (og formodentlig hjerne) glycinstigninger er variable (Silk et al., 1974). Selv med intravenøs glycinadministration, som omgår variabilitet, der er bidraget af tarmabsorption og metabolisme, er variationen mellem individer i cerebrospinalvæske (CSF) glycinstigninger stor (D'Souza et al., 2000), hvilket tyder på, at hjernens glycinoptagelse, metabolisme og omsætningen varierer væsentligt fra person til person.

Hvis stigninger i hjerneglycin efter oral glycin-dosering er meget variable, vil de, der viser mindre eller mere forbigående glycin-stigninger i hjernen, muligvis ikke opleve klinisk signifikante effekter. Som et resultat heraf kunne glycins terapeutiske effektivitet være undervurderet. Faktisk konkluderede et multi-site glycin-forsøg i skizofreni-patienter, at glycin ikke er en "...generelt effektiv terapeutisk mulighed til behandling af negative symptomer eller kognitive svækkelser", men inkluderede den advarsel, at "...det vides ikke, om effekt ville være opnået ved væsentligt højere serumglycinniveauer" (Buchanan et al., 2007).

Derfor mener vi, at det er vigtigt fuldt ud at karakterisere glycins hjerne- og plasmafarmakodynamiske variabilitet, hvilket vi vil gøre hos raske forsøgspersoner og i flere medlemmer af en familie, hvor nogle medlemmer har en mutation i deres glycindecarboxylase-gen (GLDC), som kan være forbundet med unormale baseline-niveauer af hjerne- og plasmaglycin og stigninger efter glycinadministration. Vi vil bruge en MRS-metode, vi har udviklet, til at påvise stigninger i hjerneglycin efter oral administration af højdosis glycin (Prescot et al., 2006; Kaufman et al., 2009) sammen med standardanalytiske metoder til at bestemme plasmaglycinniveauer.