Akut glycin farmakodynamisk studie

Höga doser av glycin (0,4-0,8 g/kg/dag) administrerade oralt tillsammans med vissa antipsykotiska läkemedel kan förbättra negativa symtom på schizofreni (t.ex. Heresco-Levy et al., 1999). Den terapeutiska effekten tycks bero på glycins ko-agonistaktivitet vid glutamaterga N-metyl-D-aspartatreceptorer, vilket kan korrigera den glutamaterga hypofunktion som är förknippad med schizofreni (t.ex. Bergeron et al., 1998). Tyvärr är de terapeutiska fördelarna med oralt administrerat glycin varierande, delvis på grund av att glycinabsorptionen i tarmen och resulterande plasma- (och förmodligen hjärnan) glycinökningar varierar (Silk et al., 1974). Även med intravenös administrering av glycin, som kringgår variabilitet som bidrar till absorption och metabolism i tarmen, är variationen mellan individer i glycinökningar i cerebrospinalvätska (CSF) stor (D'Souza et al., 2000), vilket tyder på att hjärnans glycinupptag, metabolism och omsättningen skiljer sig avsevärt mellan individer.

Om glycinökningarna i hjärnan efter oral glycindosering är mycket varierande, kan de som uppvisar mindre eller mer övergående glycinökningar i hjärnan inte uppleva kliniskt signifikanta effekter. Som ett resultat kan glycins terapeutiska effekt underskattas. Faktum är att en multi-site glycinstudie på schizofrenipatienter drog slutsatsen att glycin inte är ett "...allmänt effektivt terapeutiskt alternativ för att behandla negativa symtom eller kognitiva försämringar", men inkluderade varningen att "...det är inte känt om effekt skulle ha uppnåtts vid väsentligt högre serumglycinnivåer" (Buchanan et al., 2007).

Följaktligen anser vi att det är viktigt att fullständigt karakterisera glycins hjärna och plasma farmakodynamiska variabilitet, vilket vi kommer att göra hos friska försökspersoner och i flera medlemmar av en familj där några medlemmar har en mutation i sin glycindekarboxylasgen (GLDC), vilket kan vara associerade med onormala glycinnivåer i hjärnan och plasma vid baslinjen och ökningar efter glycinadministrering. Vi kommer att använda en MRS-metod som vi utvecklat för att upptäcka ökningar av glycin i hjärnan efter oral administrering av högdos glycin (Prescot et al., 2006; Kaufman et al., 2009) tillsammans med standardanalytiska metoder för att bestämma plasmaglycinnivåer.