Acute glycine farmacodynamische studie

Hoge doses glycine (0,4-0,8 g/kg/dag) die oraal worden toegediend samen met bepaalde antipsychotica kunnen de negatieve symptomen van schizofrenie verbeteren (bijv. Heresco-Levy et al., 1999). Het therapeutische effect lijkt het gevolg te zijn van de co-agonistische activiteit van glycine op glutamaterge N-methyl-D-aspartaatreceptoren, die de glutamaterge hypofunctie geassocieerd met schizofrenie kunnen corrigeren (bijv. Bergeron et al., 1998). Helaas zijn de therapeutische voordelen van oraal toegediende glycine variabel, deels omdat de opname van glycine in de darmen en de daaruit voortvloeiende verhogingen van glycine in plasma (en vermoedelijk in de hersenen) variabel zijn (Silk et al., 1974). Zelfs met intraveneuze glycine-toediening, die de variabiliteit die wordt veroorzaakt door darmabsorptie en metabolisme omzeilt, is de variabiliteit tussen proefpersonen in cerebrospinale vloeistof (CSF) glycinetoenames groot (D'Souza et al., 2000), wat suggereert dat glycine-opname, metabolisme en omzet verschilt aanzienlijk tussen individuen.

Als verhogingen van hersenglycine na orale toediening van glycine zeer variabel zijn, kunnen degenen die kleinere of meer voorbijgaande verhogingen van glycine in de hersenen vertonen, mogelijk geen klinisch significante effecten ervaren. Als gevolg hiervan zou de therapeutische werkzaamheid van glycine ondergewaardeerd kunnen worden. Een multi-site glycine-onderzoek bij schizofreniepatiënten concludeerde inderdaad dat glycine geen "...over het algemeen effectieve therapeutische optie is voor de behandeling van negatieve symptomen of cognitieve stoornissen", maar omvatte het voorbehoud dat "...het niet bekend is of de werkzaamheid zou zijn bereikt bij aanzienlijk hogere serumglycinespiegels" (Buchanan et al., 2007).

Dienovereenkomstig zijn wij van mening dat het belangrijk is om de farmacodynamische variabiliteit van glycine in de hersenen en plasma volledig te karakteriseren, wat we zullen doen bij gezonde proefpersonen en bij verschillende leden van een familie waarvan sommige leden een mutatie hebben in hun glycine-decarboxylase-gen (GLDC), wat mogelijk geassocieerd met abnormale basale hersen- en plasmaglycinespiegels en verhogingen na toediening van glycine. We zullen een MRS-methode gebruiken die we hebben ontwikkeld om verhogingen van hersenglycine te detecteren na toediening van hoge doses orale glycine (Prescot et al., 2006; Kaufman et al., 2009) samen met standaard analytische methoden om plasmaglycinespiegels te bepalen.