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Effecteur des lymphocytes T et mécanismes de régulation dans l'asthme (MGH-001)

14 septembre 2017 mis à jour par: Andrew D. Luster, M.D.,Ph.D.
L'hypothèse spécifique de cette étude est qu'il existe des différences fondamentales dans les réponses de l'effecteur T et des cellules régulatrices T dans le poumon aux allergènes dans l'asthme allergique (AA) par rapport aux non-asthmatiques allergiques (ANA) qui expliquent la différence dans les réponses cliniques. Nous aborderons ce problème en comparant les réponses des lymphocytes T chez les sujets AA par rapport aux sujets ANA. Ces expériences mettront en corrélation les réponses des cellules T avec des mesures de la physiologie des voies respiratoires à l'aide d'une imagerie pulmonaire de pointe et examineront les mécanismes contrôlant l'activation des cellules T dans les voies respiratoires de l'AA et la fonction des cellules T régulatrices des voies respiratoires pendant l'AA.

Aperçu de l'étude

Description détaillée

Malgré les progrès des médicaments, les maladies allergiques, y compris l'asthme allergique, continuent d'augmenter en prévalence. Pour cette raison, il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes des maladies allergiques et de nouvelles connaissances sur la modulation de l'inflammation allergique. Les lymphocytes CD4+ de type Th2 semblent jouer un rôle central dans la pathogenèse des maladies allergiques, car les taux de ces cellules et des cytokines Th2 (IL-4, IL-5 et IL-13) sont élevés dans les voies respiratoires des asthmatiques allergiques. L'hypothèse unificatrice de ce projet est que la compréhension des mécanismes qui déterminent l'équilibre critique de l'activité des lymphocytes T effecteurs et régulateurs spécifiques à l'allergène dans l'asthme conduira à de nouvelles approches pour induire une tolérance spécifique à l'allergène et à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour l'asthme.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

168

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 50 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

Sujets souffrant d'asthme allergique (sujets AA) :

  1. Tous les sujets auront un VEMS initial non inférieur à 75 % de la valeur prédite après l'administration d'un bronchodilatateur.
  2. Tous les sujets auront à la fois des antécédents cliniques de symptômes allergiques aux allergènes de chat ou d'acariens et un test de piqûre d'allergène positif (3 mm de diamètre supérieur au contrôle du diluant)
  3. Absence de tabagisme à vie (total à vie < 5 paquets-années et aucun en 5 ans).
  4. Volonté et capable de donner un consentement éclairé.
  5. A exprimé le désir de participer à une entrevue avec le chercheur principal.
  6. Âge entre 18 et 50 ans.
  7. A méthacholine PC20 < 16 mg/ml.
  8. Asthme de sévérité défini comme : ne nécessitant pas plus qu'une thérapie d'étape 3 (Lignes directrices NHLBI, 2007 EPR-3, http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf), bien contrôlé et ayant un score au test de contrôle de l'asthme (ACT) validé > 19 pendant un mois avant la visite de dépistage, et capable de tolérer un arrêt de 2 semaines de corticoïdes inhalés avant la visite 2.

Sujets allergiques non asthmatiques (sujets ANA) :

  1. Les sujets ANA auront des antécédents d'au moins un des éléments suivants : (a) rhinite allergique (avec un ou plusieurs des symptômes suivants : congestion nasale, éternuements, écoulement nasal, écoulement post-nasal), (b) conjonctivite allergique (démangeaisons oculaires, déchirure et/ou enflure) ou (c) une allergie de contact associée aux squames de chat ou aux acariens et un test d'allergie positif au même allergène.
  2. Tous les sujets auront un VEMS et une CVF de base déterminés lors de la visite de caractérisation qui ne sont pas inférieurs à 90 % de la valeur prédite avant l'administration du bronchodilatateur.
  3. Tous les sujets auront un test cutané d'allergie positif aux squames de chat ou aux allergènes d'acariens.
  4. Tous les sujets seront en bonne santé générale.
  5. Absence de tabagisme à vie (total à vie < 5 paquets-années et aucun en 5 ans).
  6. Volonté et capable de donner un consentement éclairé.
  7. A exprimé le désir de participer à une entrevue avec le chercheur principal.
  8. Âge entre 18 et 50 ans.

Critère d'exclusion:

Sujets souffrant d'asthme allergique (sujets AA) :

  1. Les femmes en âge de procréer qui sont enceintes (sur la base d'un test de bêta-HCG urinaire ou d'un test quantitatif d'hCG sérique STAT), qui sont sexuellement actives et n'utilisent pas de contraception, qui cherchent à devenir enceintes ou qui allaitent.
  2. La présence d'un épisode asthmatique spontané ou de signes cliniques d'infection des voies respiratoires supérieures au cours des 6 semaines précédentes.
  3. Participation à une étude de recherche impliquant un médicament ou un produit biologique au cours des 30 jours précédant l'étude.
  4. Intolérance à l'albutérol, à l'atropine, à la lidocaïne, au fentanyl ou au midazolam.
  5. Antihistaminiques dans les 7 jours suivant la visite de dépistage.
  6. Présence de diabète sucré, d'insuffisance cardiaque congestive, d'arythmies ventriculaires, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance rénale, d'antécédents d'anaphylaxie ou de cirrhose.
  7. Utilisation de stéroïdes systémiques, utilisation accrue de stéroïdes inhalés, de bêta-bloquants et d'inhibiteurs de la MAO ou visite pour une exacerbation de l'asthme dans le mois suivant la visite de dépistage.
  8. Utilisation d'antibiotiques pour une maladie respiratoire dans le mois suivant la visite de caractérisation ou une infection des voies respiratoires dans les 6 semaines suivant les visites de bronchoscopie.
  9. Antécédents d'insuffisance respiratoire liée à l'asthme nécessitant une intubation.
  10. Réaction positive au test cutané quantitatif jusqu'à une concentration d'allergène de 0,056 BAU ou AU/ml.
  11. Sujets avec une forte possibilité de mauvaise observance de l'étude.
  12. Avoir des antécédents de tabagisme au cours des 5 dernières années ou > 5 paquets-années au total.
  13. Avoir une exposition à la fumée de cigarette secondaire ou des animaux domestiques à fourrure à l'intérieur, sauf dans le cas d'un chien, si le sujet n'est pas allergique au chien et que le sujet a un test cutané négatif au chien.
  14. Autres maladies pulmonaires, telles que la sarcoïdose, la bronchectasie ou une infection pulmonaire active.
  15. Utilisation de Xolair (omalizumab - anticorps monoclonal anti-IgE) pendant 6 mois.
  16. Immunothérapie avec extrait de chat ou d'acarien maintenant ou dans le passé.
  17. Utilisation de l'aspirine prophylactique pour les maladies cardiovasculaires
  18. Non-anglophones

Sujets allergiques non asthmatiques (sujets ANA) :

  1. Une histoire d'asthme.
  2. Critères d'exclusion #1, 3-8 et 10-18 de (AA) ci-dessus.
  3. A méthacholine PC20 < 16 mg/ml.

Critères d'exclusion supplémentaires spécifiques à l'imagerie TEP :

  1. Toute personne incapable de s'allonger à plat sur la table du scanner pour l'imagerie.
  2. Nous exclurons les sujets sévèrement et morbidement obèses (IMC > 32) en raison de la mauvaise qualité des images pouvant être obtenues et des restrictions de poids sur le scanner.
  3. Ceux dont le pouvoir diffusant < 80% prédit (si connu),
  4. Les sujets ayant une exposition connue à des agents associés à une maladie pulmonaire (c.-à-d. amiante, silice)
  5. Les sujets qui ont été exposés à des rayonnements liés à la recherche supérieurs à 15 mSv au cours de l'année écoulée seront exclus.
  6. Les personnes ayant une allergie ou une hypersensibilité connue au FDG seront exclues.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Asthmatique allergique, allergique non asthmatique
Les adultes asthmatiques allergiques ou allergiques non asthmatiques recevront un test d'allergène segmentaire aux poumons
Le jour de la première bronchoscopie, le BAL sera d'abord réalisé dans la lingula sans instillation de diluant ni d'allergène. Ensuite, une aliquote de 2 ml de diluant isotonique est instillée dans le lobe supérieur droit. Ensuite, la procédure sera répétée dans le lobe moyen droit avec instillation de 2 ml de solution standardisée d'allergène de chat ou d'acarien. D.farinae) ou 1/30e (D. pteronyssinus) la concentration seuil. Si, à l'inspection visuelle à travers le bronchoscope, il n'y a aucun signe d'inflammation de la muqueuse après deux minutes, un deuxième défi allergène segmentaire sera effectué dans le lobe moyen droit en utilisant 2 ml d'allergène à dose complète au seuil (Chat, D.farinae) ou 1/3 de la concentration seuil (D.pteronyssinus). Cette dose sera prédéterminée par un prick-test quantitatif. Une deuxième bronchoscopie est réalisée 24 heures après l'administration de l'extrait d'allergène et du diluant.
Autres noms:
  • L'un des 3 extraits d'allergènes normalisés sera utilisé :
  • Un diluant salin phénolisé sera également utilisé dans cette étude.
  • 1) Poils de chat
  • 2) Acariens Dermatophagoides farinae
  • 3) Acarien Dermatophagoides pteronyssinus
  • Tous seront achetés auprès de Greer Laboratories, Lenoir, NC.
L'imagerie est d'abord réalisée le soir précédant la 1ère bronchoscopie. Un cathéter IV est placé. Une correction d'atténuation est effectuée pour éliminer la distorsion de l'image à l'aide d'un scanner volumétrique thoracique. Les sujets sont invités à expirer au même volume pulmonaire moyen du scanner et retiennent leur respiration pendant 20 sec. Simultanément à l'apnée, une solution saline 13 NN est injectée par voie intraveineuse et une série d'examens TEP est acquise. Ensuite, les sujets reprennent leur respiration, en faisant correspondre leur fréquence respiratoire et leur volume courant précédents. Après 3 minutes, dans un intervalle de 1 minute, la spirométrie et 2 inhalations profondes sont réalisées, suivies de 1 min de rinçage. Pour la deuxième visite d'imagerie, qui aura lieu 24 heures plus tard, la séquence d'imagerie sera répétée comme décrit ci-dessus, mais comprendra également une perfusion de 18FDG. Au moins 30 minutes après l'injection de 13NN, 10 mCi de 18FDG sont perfusés. Ensuite, les images sont collectées sur 75 minutes. Le sang veineux est prélevé à 5 moments différents sur une fenêtre de temps de 40 à 45 minutes pour déterminer les niveaux radioactifs plasmatiques.
Autres noms:
  • Solution saline 13N-N2
  • 18F-FDG, 0,019 mSv/MBq

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Différences dans la physiologie des voies respiratoires et la constriction des voies respiratoires
Délai: 24 heures
Les principaux critères d'évaluation sont les différences dans la physiologie des voies respiratoires et la constriction des voies respiratoires après une provocation allergénique segmentaire (SAC) chez les sujets AA et ANA utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) en combinaison avec la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT)
24 heures

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Différences dans la libération de médiateurs inflammatoires BAL
Délai: 24 heures
Nous évaluerons chaque BAL pour l'inflammation et la libération de médiateurs inflammatoires. Un BAL pré-provocation est obtenu pour s'assurer que le sujet n'a pas d'inflammation de base avant la provocation allergène. Le segment soumis au diluant est utilisé pour contrôler les effets de la bronchoscopie et de l'instillation de fluide dans les poumons. L'analyse du segment exposé aux allergènes est effectuée pour confirmer que l'exposition aux allergènes a entraîné une inflammation des voies respiratoires et nous permet de corréler les changements de la physiologie des voies respiratoires à l'inflammation dans le segment exposé aux allergènes.
24 heures
Différences dans l'analyse cellulaire du BAL
Délai: 24 heures
Un différentiel est calculé pour chaque échantillon en comptant au moins 200 cellules en utilisant la morphologie et les caractéristiques de coloration pour les séparer en macrophages, lymphocytes, éosinophiles et neutrophiles, ce qui nous permet de calculer le nombre et le pourcentage de chaque type de cellule dans le BAL. Les cellules sont également colorées pour un panel de marqueurs de surface cellulaire et de protéines intracytoplasmiques et analysées par cytométrie en flux. Cette analyse nous permettra de nous assurer que chaque sujet a répondu à la réponse au défi allergène avec un recrutement approprié des éosinophiles et des lymphocytes T dans le BAL.
24 heures
Différences dans les niveaux de protéines inflammatoires BAL
Délai: 24 heures
Le fluide BAL sera concentré 10 fois à l'aide d'un filtre Centricon (Millipore) avec une coupure de 3 000 MW. Nous avons constaté que le dosage des cytokines est plus fiable lorsque le BAL est concentré 10 fois puisque le BAL est dilué ~ 100 fois par la procédure. Les concentrations d'un panel de 42 cytokines, chimiokines et facteurs de croissance différents sont mesurées à l'aide d'un LINCOplex human kit cytokine-chimiokine selon les directives du fabricant (Millipore) et lire sur un Luminex 100 (Luminex Corporation). Les résultats sont analysés à l'aide du logiciel Beadview (UpstateCell Signaling Solutions).
24 heures

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Andrew D Luster, M.D., Ph.D., Massachusetts General Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2012

Achèvement primaire (Réel)

1 septembre 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

1 septembre 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 juin 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

5 juin 2012

Première publication (Estimation)

6 juin 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 septembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 septembre 2017

Dernière vérification

1 septembre 2017

Plus d'information

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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