Complexe lipidique d'amphotéricine B nébulisé dans l'aspergillose pulmonaire invasive chez les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë

Ces dernières années, l'incidence des infections fongiques invasives (IFI), en particulier lorsqu'elles sont causées par des champignons filamenteux, a augmenté chez les patients atteints d'hémopathies malignes et il existe un consensus international sur les critères de diagnostic. Malgré les progrès diagnostiques et thérapeutiques, l'aspergillose invasive reste un problème clinique majeur des patients hématologiques, compte tenu des taux de mortalité encore élevés et du coût économique énorme de l'hospitalisation des patients, qui est attribuable à l'aspergillose. Outre les taux de morbidité et de mortalité, ces infections interfèrent avec le plan de traitement par chimiothérapie avec le risque de compromettre le résultat du traitement antileucémique.

Dans quelques études non contrôlées, le désoxycholate d'amphotéricine B inhalé a montré un certain bénéfice chez les patients hématologiques, mais il n'a pas été efficace dans une vaste étude multicentrique avec des patients neutropéniques. Sur la base des résultats de cet essai clinique, l'utilisation du désoxycholate d'amphotéricine B en aérosol chez les patients neutropéniques a été abandonnée pendant près d'une décennie. Pendant ce temps, l'utilisation d'agents azolés comme médicaments de choix pour la prophylaxie antifongique chez les patients à haut risque s'est consolidée. Cependant, l'un des principaux problèmes liés à l'utilisation de triazoles ayant une activité contre les champignons filamenteux (itraconazole, voriconazole, posaconazole) est les interactions médicamenteuses en raison de leur activité inhibitrice du CYP3A4. L'une des interactions les plus graves est celle qui se produit avec la vincristine, utilisée tout au long du traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique, et qui a conduit à des rapports de neurotoxicité due à l'inhibition métabolique.

ABLC (Abelcet®) appartient au groupe des polyènes ayant une activité antifongique contre un large spectre d'espèces fongiques, y compris Aspergillus spp. Le composant actif d'ABELCET®, l'amphotéricine B, agit en se liant aux stérols de la membrane cellulaire des champignons sensibles, ce qui entraîne une modification de la perméabilité de la membrane. Les membranes cellulaires des mammifères contiennent également des stérols et on pense que les dommages aux cellules humaines se produisent par le même mécanisme d'action.

Abelcet® est recommandé pour le traitement intraveineux d'un large spectre d'infections fongiques systémiques chez les patients adultes. Bien qu'il ait une indication pédiatrique, de nombreuses études publiées sur les niveaux de sécurité d'Abelcet® administré par voie intraveineuse chez les enfants et chez les patients hématologiques adultes semblent très prometteuses. Dans ce contexte, l'hypothèse de travail proposée dans ce projet est que l'administration d'ABLC en aérosol pour les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë traités par chimiothérapie intensive sera une alternative efficace comme prophylaxie des infections fongiques pulmonaires chez ces patients.

Dans le traitement des patients pédiatriques atteints d'hémopathies malignes, l'utilisation d'une chimiothérapie intensive est nécessaire, qui est immunosuppressive et augmente donc considérablement le risque d'IFI, en particulier les champignons filamenteux. L'IPA est associée à une mortalité élevée (> 50 %) chez ces patients, ce qui rend impératif l'adoption de mesures préventives et prophylactiques efficaces. Les interactions médicamenteuses se produisent fréquemment avec les antifongiques triazolés ; des cas d'interactions cliniquement significatives avec la vincristine, médicament phare dans le traitement de la majorité des leucémies pédiatriques, sont documentés. D'autre part, il existe des données prometteuses issues d'études antérieures concernant l'innocuité et l'efficacité de la formulation ABLC intraveineuse (Abelcet®) dans le traitement des patients pédiatriques atteints d'infections fongiques.

Si l'hypothèse de travail est confirmée, le traitement ABLC en aérosol serait une option prophylactique efficace, sûre et fiable pour l'IPA. Il offrirait une alternative à l'administration systémique de triazoles antifongiques sans affecter le traitement antileucémique chez les patients pédiatriques atteints de LA.