Verneveld amfotericine B-lipidencomplex bij invasieve pulmonale aspergillose bij pediatrische patiënten met acute leukemie

In de afgelopen jaren is de incidentie van invasieve schimmelinfectie (IFI), vooral wanneer deze wordt veroorzaakt door filamenteuze schimmels, toegenomen bij patiënten met hematologische maligniteiten en er bestaat internationale consensus over diagnostische criteria. Ondanks diagnostische en therapeutische vooruitgang blijft invasieve aspergillose een groot klinisch probleem van hematologische patiënten, gezien de nog steeds hoge sterftecijfers en de enorme economische kosten van ziekenhuisopname van patiënten, die toe te schrijven is aan aspergillose. Naast de morbiditeits- en mortaliteitscijfers, verstoren deze infecties het behandelplan voor chemotherapie met het risico de uitkomst van de antileukemische behandeling in gevaar te brengen.

In een paar ongecontroleerde onderzoeken toonde geïnhaleerd amfotericine B-deoxycholaat enig voordeel bij hematologische patiënten, maar het was niet effectief in een groot multicenter onderzoek met neutropene patiënten. Op basis van de uitkomst van dat klinisch onderzoek werd het gebruik van amfotericine B-deoxycholaat in aerosolvorm bij neutropene patiënten bijna tien jaar lang stopgezet. Gedurende deze tijd werd het gebruik van azoolmiddelen als voorkeursgeneesmiddel voor antischimmelprofylaxe bij patiënten met een hoog risico geconsolideerd. Een van de grootste problemen bij het gebruik van triazolen met activiteit tegen filamenteuze schimmels (itraconazol, voriconazol, posaconazol) zijn echter geneesmiddel-geneesmiddelinteracties vanwege hun CYP3A4-remmende activiteit. Een van de ernstigste interacties is die welke optreedt met vincristine, dat wordt gebruikt tijdens de behandeling van acute lymfoblastische leukemie, en dat heeft geleid tot meldingen van neurotoxiciteit als gevolg van metabole remming.

ABLC (Abelcet®) behoort tot de groep van polyenen met antischimmelactiviteit tegen een breed spectrum van schimmelsoorten, waaronder Aspergillus spp. Het actieve bestanddeel van ABELCET®, amfotericine B, werkt door zich te binden aan sterolen in het celmembraan van gevoelige schimmels, met als resultaat een verandering in de doorlaatbaarheid van het membraan. Zoogdiercelmembranen bevatten ook sterolen en men denkt dat schade aan menselijke cellen via hetzelfde werkingsmechanisme optreedt.

Abelcet® wordt aanbevolen voor de intraveneuze behandeling van een breed spectrum van systemische schimmelinfecties bij volwassen patiënten. Hoewel het een pediatrische indicatie heeft, zijn er tal van studies gepubliceerd over de veiligheidsniveaus van Abelcet®, intraveneus toegediend bij kinderen en volwassen hematologische patiënten, die er veelbelovend uitzien. In dit verband is de in dit project voorgestelde werkhypothese dat de toediening van aerosol ABLC aan pediatrische patiënten met acute leukemie die behandeld worden met intensieve chemotherapie een effectief alternatief zal zijn als profylaxe van longschimmelinfecties bij deze patiënten.

Bij de behandeling van pediatrische patiënten met hematologische maligniteiten is het gebruik van intensieve chemotherapie vereist, die immunosuppressief is en daarom het risico op IFI, met name draadschimmels, aanzienlijk verhoogt. IPA gaat gepaard met een hoge mortaliteit (>50%) bij die patiënten, waardoor het absoluut noodzakelijk is om effectieve, preventieve, profylactische maatregelen te nemen. Geneesmiddelinteracties komen vaak voor met triazool-antischimmelmiddelen; gevallen van klinisch significante interacties met vincristine, een ankermedicijn bij de behandeling van de meerderheid van pediatrische leukemie, zijn gedocumenteerd. Aan de andere kant zijn er veelbelovende gegevens uit eerdere studies over de veiligheid en werkzaamheid van de intraveneuze ABLC-formulering (Abelcet®) bij de behandeling van pediatrische patiënten met schimmelinfecties.

Als de werkhypothese wordt bevestigd, zou de aërosolbehandeling met ABLC een effectieve, veilige en betrouwbare profylactische optie voor IPA zijn. Het zou een alternatief bieden voor de systemische toediening van antifungale triazolen zonder de antileukemiebehandeling bij pediatrische patiënten met AL te beïnvloeden.