Nebuliserat amfotericin B lipidkomplex vid invasiv pulmonell aspergillos hos pediatriska patienter med akut leukemi

Under de senaste åren har förekomsten av invasiv svampinfektion (IFI), särskilt när den orsakas av trådsvampar, ökat hos patienter med hematologiska maligniteter och det finns en internationell konsensus om diagnostiska kriterier. Trots diagnostiska och terapeutiska framsteg förblir invasiv aspergillos ett stort kliniskt problem för hematologiska patienter, med tanke på den fortfarande höga dödligheten och de enorma ekonomiska kostnaderna för sjukhusvistelse av patienter, som kan tillskrivas aspergillos. Förutom sjuklighet och dödlighet, stör dessa infektioner behandlingsplanen för kemoterapi med risk för att äventyra resultatet av den antileukemibehandlingen.

I ett fåtal okontrollerade studier visade inhalerat amfotericin B deoxicholat viss fördel hos hematologiska patienter, men det var inte effektivt i en stor multicenterstudie med neutropena patienter. Baserat på resultatet av den kliniska prövningen övergavs användningen av aerosoliserat amfotericin B-deoxicholat hos neutropena patienter i nästan ett decennium. Under denna tid konsoliderades användningen av azolmedel som läkemedel för antifungal profylax hos högriskpatienter. Ett av huvudproblemen vid användning av triazoler med aktivitet mot filamentösa svampar (itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) är dock läkemedelsinteraktioner på grund av deras CYP3A4-hämmande aktivitet. En av de allvarligaste interaktionerna är den som inträffar med vinkristin, som används under hela behandlingen av akut lymfatisk leukemi, och som har lett till rapporter om neurotoxicitet på grund av metabol hämning.

ABLC (Abelcet®) tillhör gruppen polyener med antifungal aktivitet mot ett brett spektrum av svamparter, inklusive Aspergillus spp. Den aktiva komponenten i ABELCET®, amfotericin B, verkar genom att binda till steroler i cellmembranet hos känsliga svampar, med en resulterande förändring i membranets permeabilitet. Däggdjurscellmembran innehåller också steroler, och skador på mänskliga celler tros ske genom samma verkningsmekanism.

Abelcet® rekommenderas för intravenös behandling av ett brett spektrum av systemiska svampinfektioner hos vuxna patienter. Även om det har en pediatrisk indikation, finns det många studier publicerade angående säkerhetsnivåerna för Abelcet® administrerat intravenöst till barn och hos hematologiska vuxna patienter som ser mycket lovande ut. I detta sammanhang är arbetshypotesen som föreslås i detta projekt att administrering av aerosoliserad ABLC för pediatriska patienter med akut leukemi behandlade med intensiv kemoterapi kommer att vara ett effektivt alternativ som profylax mot lungsvampinfektioner hos dessa patienter.

Vid behandling av pediatriska patienter med hematologiska maligniteter krävs användning av intensiv kemoterapi, vilket är immunsuppressivt och därför avsevärt ökar risken för IFI, särskilt trådsvampar. IPA är associerat med hög dödlighet (>50%) hos dessa patienter, vilket gör det absolut nödvändigt att vidta effektiva, förebyggande, profylaktiska åtgärder. Läkemedelsinteraktioner förekommer ofta med triazol-antimykotika; fall av kliniskt signifikanta interaktioner med vinkristin, ett ankarläkemedel vid behandling av majoriteten av pediatrisk leukemi, är dokumenterade. Å andra sidan finns det lovande data från tidigare studier avseende säkerheten och effekten av den intravenösa ABLC-formuleringen (Abelcet®) vid behandling av pediatriska patienter med svampinfektioner.

Om arbetshypotesen bekräftas skulle den aerosoliserade ABLC-behandlingen vara ett effektivt, säkert och pålitligt profylaktiskt alternativ för IPA. Det skulle erbjuda ett alternativ till systemisk administrering av antifungala triazoler utan att påverka den antileukemiska behandlingen hos pediatriska patienter med AL.