PF-03446962 dans le cancer urothélial récidivant ou réfractaire
Étude de phase II de l'anticorps monoclonal entièrement humain contre le récepteur du facteur de croissance transformant bêta (TGFβ) ALK1 (PF-03446962) dans le cancer urothélial (CU) récidivant ou réfractaire en échec du traitement de première ligne.
La chimiothérapie de rattrapage pour le cancer urothélial (CU) avancé donne des taux de réponse sous-optimaux de 15 à 40 %, une survie médiane sans progression de 2 à 4 mois et une survie globale médiane de 6 mois. La justification du ciblage de l'angiogenèse dans la CU est étayée par des preuves précliniques et des signaux précoces d'activité clinique de l'ITK anti-VEGF, comme l'a démontré notre groupe avec l'utilisation du pazopanib.
Malgré cette activité, une progression se produit inévitablement et les mécanismes déterminant la résistance aux agents anti-angiogéniques conventionnels sont à l'étude.
PF-03446962 (Pfizer Inc) est un nouvel anticorps monoclonal (mAb) entièrement humain dirigé contre ALK1 avec une activité anti-angiogénique dose-dépendante, comme démontré dans des études non cliniques sur un modèle de souris chimère portant une xénogreffe de tumeur humaine. Les chercheurs suggèrent que le PF-03446962 pourrait augmenter les résultats actuels pour les patients atteints d'un cancer urothélial avancé qui échouent à une chimiothérapie initiale en raison de ses mécanismes d'action. En raison du manque de prédicteurs fiables et reproductibles de la réponse ainsi que d'outils d'imagerie pour évaluer la réponse tumorale, l'essai fournira l'incorporation du 18FDG-PET/CT et de l'échographie de contraste pour stadifier et évaluer la réponse des cancers urothéliaux, ainsi que des tests standard modalités d'imagerie (critères RECIST). Des échantillons de sang et de tissus seront prélevés à des fins de traduction.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude ouverte, à un seul bras, non randomisée, de preuve de concept de phase II de l'anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur TGF-bêta ALK1 (PF03446962) pour les patients atteints d'un cancer urothélial en rechute/progressant après une chimiothérapie de première ligne.
L'étude est planifiée selon la conception optimale en deux étapes de Simon. Le critère de jugement principal est la proportion de patients sans progression à 2 mois. Un taux de SSP à 2 mois de 50 % n'est pas prometteur, alors qu'un taux de 70 % le sera. Au stade 1, 21 patients évaluables seront comptabilisés. Si 12 patients au moins seront sans progression à 2 mois, l'inscription sera étendue au 2e stade pour 24 patients supplémentaires. Si, sur un total de 45 patients, 27 au moins seront sans progression à 2 mois, le traitement sera déclaré digne d'investigations complémentaires.
Le recrutement global maximum est de 45 patients. Les taux d'erreur de type I et de type II seront tous deux fixés au niveau de 10 %.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Milan, Italie, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge > 18 ans.
- Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
- Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
- Critères de maladie mesurables (RECIST v1.1).
- Diagnostic histologique du cancer urothélial.
- Maladie localement avancée ou métastatique.
- Échec d'au moins 1 traitement de chimiothérapie antérieur pour la maladie métastatique.
- Traitement néoadjuvant/adjuvant envisagé si une rechute s'est produite dans les 6 mois suivant le dernier cycle de chimiothérapie.
- Exigences adéquates en matière de moelle osseuse, de fonction hépatique et rénale, à effectuer dans les 7 jours précédant le dépistage.
Critère d'exclusion:
- Maladie cardiovasculaire ou du SNC.
- Métastases du SNC non traitées auparavant.
- Hépatite active B, C, infection par le VIH.
- Patientes enceintes ou allaitantes.
- Anomalies gastro-intestinales et toute autre condition clinique à haut risque de saignement.
- Toxicomanie et toute autre condition pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: PF03446962
Médicament à l'étude expérimental, administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
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Le PF-03446962 sera administré en 1h par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/Kg le jour 1, puis toutes les 2 semaines jusqu'à preuve de progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression.
Délai: 2 mois
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La survie sans progression (SSP) est définie comme l'intervalle entre la première dose du médicament à l'étude et la date de la première progression documentée de la maladie ou du décès pour quelque raison que ce soit, avec censure à la date du dernier contact pour les patients vivants.
Un patient qui n'a pas progressé ou qui est décédé à la date limite de l'analyse ou lorsque le patient a reçu un autre traitement anticancéreux verrait la SSP censurée au moment de la dernière évaluation adéquate de la tumeur avant la date limite ou le début d'autres traitements. date du traitement anticancéreux, respectivement.
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2 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité (CTCAE v.4.03)
Délai: 2 mois
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Incidence des événements indésirables (EI), définie comme toute nouvelle apparition de conditions médicales indésirables ou aggravation d'une condition médicale préexistante qui n'a pas nécessairement de relation causale avec les médicaments à l'étude.
Les EI seront classés selon la version 4.03 du NCI-CTC et la relation entre chaque EI et les médicaments à l'étude sera évaluée par l'investigateur.
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2 mois
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Taux de réponse RECIST
Délai: 2 mois
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Évaluation du taux de réponse selon les critères RECIST v1.1.
RR (%) = CR + RP
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2 mois
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La survie globale
Délai: 6 mois
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La survie globale (SG) sera calculée comme l'intervalle entre la date de la première dose du médicament à l'étude et la date du décès quelle qu'en soit la cause, avec censure à la date du dernier contact pour les patients vivants.
La méthode de Kaplan-Meier sera utilisée pour estimer la courbe d'OS (médiane et intervalle de confiance à 95 %).
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6 mois
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Biomarqueurs circulants et tissulaires
Délai: Base de référence et 2 mois
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Les tissus seront examinés en termes de génotypage par hybridation comparative du génome à haute résolution (aCGH) et expression de VEGFR, PDGFR, KIT, EGFR, HER2/neu, PTEN sur des puces tissulaires (TMA). Le VEGF circulant, le VEGFR-1, 2 et -3 soluble, le c-Kit soluble, l'IL-6, 8, 12 et le HGF seront évalués en utilisant des plaques ELISA multiplex. Les cellules tumorales circulantes seront évaluées en tant que biomarqueurs potentiels de réponse. |
Base de référence et 2 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andrea Necchi, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Chaise d'étude: Filippo G De Braud, MD, filippo.debraud@istitutotumori.mi.it
- Directeur d'études: Alessandro M Gianni, MD, University of Milan and Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Publications et liens utiles
Publications générales
- Hu-Lowe DD, Chen E, Zhang L, Watson KD, Mancuso P, Lappin P, Wickman G, Chen JH, Wang J, Jiang X, Amundson K, Simon R, Erbersdobler A, Bergqvist S, Feng Z, Swanson TA, Simmons BH, Lippincott J, Casperson GF, Levin WJ, Stampino CG, Shalinsky DR, Ferrara KW, Fiedler W, Bertolini F. Targeting activin receptor-like kinase 1 inhibits angiogenesis and tumorigenesis through a mechanism of action complementary to anti-VEGF therapies. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1362-73. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1451. Epub 2011 Jan 6.
- Necchi A, Giannatempo P, Mariani L, Fare E, Raggi D, Pennati M, Zaffaroni N, Crippa F, Marchiano A, Nicolai N, Maffezzini M, Togliardi E, Daidone MG, Gianni AM, Salvioni R, De Braud F. PF-03446962, a fully-human monoclonal antibody against transforming growth-factor beta (TGFbeta) receptor ALK1, in pre-treated patients with urothelial cancer: an open label, single-group, phase 2 trial. Invest New Drugs. 2014 Jun;32(3):555-60. doi: 10.1007/s10637-014-0074-9. Epub 2014 Feb 26.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- Angiogenèse
- Anticorps monoclonal
- Carcinome à cellules transitionnelles
- Maladie métastatique
- Maladie localement avancée ou métastatique
- Transformer le facteur de croissance bêta
- Maladie mesurable
- Tumeurs de la vessie, récurrentes
- PF03446962
- Récepteur d'activine comme la kinase 1
- Échec d'une chimiothérapie à base de platine
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- INT01/12
- 2011-005983-12 (Numéro EudraCT)
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