PF-03446962 bei rezidiviertem oder refraktärem Urothelkrebs
Phase-II-Studie des vollständig humanen monoklonalen Antikörpers gegen den Transforming Growth Factor-beta (TGFβ)-Rezeptor ALK1 (PF-03446962) bei rezidiviertem oder refraktärem Urothelkrebs (UC), bei dem die Erstlinienbehandlung fehlschlägt.
Eine Salvage-Chemotherapie bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom (UC) führt zu suboptimalen Ansprechraten von 15–40 %, einem mittleren progressionsfreien Überleben von 2–4 Monaten und einem mittleren Gesamtüberleben von 6 Monaten. Eine Begründung für die gezielte Behandlung der Angiogenese bei UC wird durch präklinische Beweise und frühe Signale der klinischen Aktivität von Anti-VEGF-TKI gestützt, wie unsere Gruppe anhand der Verwendung von Pazopanib gezeigt hat.
Trotz dieser Aktivität kommt es unweigerlich zu einer Progression, und die Mechanismen, die die Resistenz gegenüber herkömmlichen antiangiogenetischen Wirkstoffen bestimmen, werden derzeit untersucht.
PF-03446962 (Pfizer Inc) ist ein neuartiger, vollständig humaner monoklonaler Antikörper (mAb) gegen ALK1 mit dosisabhängiger antiangiogener Aktivität, wie in nichtklinischen Studien in einem Chimären-Mausmodell mit menschlichem Tumor-Xenotransplantat gezeigt wurde. Die Forscher gehen davon aus, dass PF-03446962 aufgrund seiner Wirkmechanismen die aktuellen Ergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkrebs verbessern kann, bei denen eine vorherige Chemotherapie versagt. Aufgrund des Mangels an zuverlässigen und reproduzierbaren Prädiktoren für die Reaktion sowie an Bildgebungsinstrumenten zur Beurteilung der Tumorreaktion wird die Studie die Einbindung von 18FDG-PET/CT und kontrastmittelverstärktem Ultraschall zur Einstufung und Bewertung der Reaktion von Urothelkarzinomen zusammen mit Standarduntersuchungen vorsehen Bildgebungsmodalitäten (RECIST-Kriterien). Für translationale Zwecke werden Blut- und Gewebeproben entnommen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Hierbei handelt es sich um eine offene, einarmige, nicht randomisierte Phase-II-Proof-of-Concept-Studie des monoklonalen Antikörpers gegen den TGF-Beta-Rezeptor ALK1 (PF03446962) für Patienten mit Urothelkrebs, der nach einer Erstlinien-Chemotherapie einen Rückfall/Fortschritt erfährt.
Die Studie ist nach Simons optimalem zweistufigen Design geplant. Der primäre Endpunkt ist der Anteil der Patienten, die nach 2 Monaten keine Progression aufweisen. Eine 2-Monats-PFS-Rate von 50 % ist nicht vielversprechend, während eine 70 %-Rate vielversprechend sein wird. In Stufe 1 werden 21 auswertbare Patienten aufgenommen. Wenn mindestens 12 Patienten nach 2 Monaten keine Progression aufweisen, wird die Aufnahme auf die 2. Stufe für weitere 24 Patienten ausgeweitet. Wenn von den insgesamt 45 Patienten nach 2 Monaten mindestens 27 keine Progression aufweisen, wird die Behandlung für weitere Untersuchungen als würdig erklärt.
Die maximale Gesamtanzahl beträgt 45 Patienten. Die Fehlerquoten vom Typ I und Typ II werden jeweils auf 10 % festgelegt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Milan, Italien, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter > 18 Jahre.
- ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
- Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
- Messbare Krankheitskriterien (RECIST v1.1).
- Histologische Diagnose von Urothelkrebs.
- Lokal fortgeschrittene oder metastasierende Erkrankung.
- Versagen von mindestens einer vorherigen Chemotherapie bei metastasierender Erkrankung.
- Eine neoadjuvante/adjuvante Therapie wird in Betracht gezogen, wenn innerhalb von 6 Monaten nach dem letzten Chemotherapiezyklus ein Rückfall auftritt.
- Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktionsanforderungen, die innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening durchgeführt werden müssen.
Ausschlusskriterien:
- Herz-Kreislauf- oder ZNS-Erkrankung.
- Zuvor unbehandelte ZNS-Metastasen.
- Aktive Hepatitis B, C, HIV-Infektion.
- Schwangere oder stillende Patienten.
- Magen-Darm-Anomalien und alle anderen klinischen Zustände mit hohem Blutungsrisiko.
- Drogenmissbrauch und jede andere Erkrankung, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: PF03446962
Prüfpräparat, das alle zwei Wochen intravenös verabreicht wird, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
|
PF-03446962 wird innerhalb einer Stunde intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg am ersten Tag und dann alle zwei Wochen verabreicht, bis Anzeichen einer Krankheitsprogression oder des Auftretens einer inakzeptablen Toxizität vorliegen.
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Progressionsfreies Überleben.
Zeitfenster: 2 Monate
|
Das progressionsfreie Überleben (PFS) ist definiert als der Zeitraum von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Krankheit oder des Todes aus irgendeinem Grund, wobei bei lebenden Patienten das Datum des letzten Kontakts zensiert wird.
Bei einem Patienten, bei dem bis zum Stichtag der Analyse oder zu dem Zeitpunkt, an dem der Patient eine weitere Krebstherapie erhielt, keine Krankheitsprogression vorliegt oder der nicht gestorben ist, wird das PFS zum Zeitpunkt der letzten angemessenen Tumorbeurteilung vor dem Stichtag oder dem Beginn weiterer Maßnahmen zensiert Datum der Krebstherapie bzw.
|
2 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Sicherheit (CTCAE v.4.03)
Zeitfenster: 2 Monate
|
Inzidenz unerwünschter Ereignisse (UE), definiert als das Auftreten neuer unerwünschter Erkrankungen oder die Verschlechterung einer bereits bestehenden Erkrankung, die nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit den Studienmedikamenten steht.
UE werden gemäß der NCI-CTC-Version 4.03 bewertet und die Beziehung jedes UE zu den Studienmedikamenten wird vom Prüfarzt beurteilt.
|
2 Monate
|
|
RECIST-Antwortrate
Zeitfenster: 2 Monate
|
Bewertung der Rücklaufquote anhand der RECIST v1.1-Kriterien.
RR (%) = CR + PR
|
2 Monate
|
|
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 6 Monate
|
Das Gesamtüberleben (OS) wird als Zeitraum vom Datum der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Datum des Todes aus irgendeinem Grund berechnet, wobei bei lebenden Patienten das Datum des letzten Kontakts zensiert wird.
Zur Schätzung der OS-Kurve (Median und 95 %-Konfidenzintervall) wird die Kaplan-Meier-Methode verwendet.
|
6 Monate
|
|
Zirkulierende und Gewebebiomarker
Zeitfenster: Baseline und 2 Monate
|
Das Gewebe wird im Hinblick auf die Genotypisierung durch hochauflösende Array-vergleichende Genomhybridisierung (aCGH) und die Expression von VEGFR, PDGFR, KIT, EGFR, HER2/neu, PTEN auf Gewebe-Microarrays (TMAs) untersucht. Zirkulierendes VEGF, lösliches VEGFR-1, 2 und -3, lösliches c-Kit, IL-6, 8, 12 und HGF werden mithilfe von Multiplex-ELISA-Platten bewertet. Zirkulierende Tumorzellen werden als potenzielle Reaktionsbiomarker bewertet. |
Baseline und 2 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Andrea Necchi, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Studienstuhl: Filippo G De Braud, MD, filippo.debraud@istitutotumori.mi.it
- Studienleiter: Alessandro M Gianni, MD, University of Milan and Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Hu-Lowe DD, Chen E, Zhang L, Watson KD, Mancuso P, Lappin P, Wickman G, Chen JH, Wang J, Jiang X, Amundson K, Simon R, Erbersdobler A, Bergqvist S, Feng Z, Swanson TA, Simmons BH, Lippincott J, Casperson GF, Levin WJ, Stampino CG, Shalinsky DR, Ferrara KW, Fiedler W, Bertolini F. Targeting activin receptor-like kinase 1 inhibits angiogenesis and tumorigenesis through a mechanism of action complementary to anti-VEGF therapies. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1362-73. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1451. Epub 2011 Jan 6.
- Necchi A, Giannatempo P, Mariani L, Fare E, Raggi D, Pennati M, Zaffaroni N, Crippa F, Marchiano A, Nicolai N, Maffezzini M, Togliardi E, Daidone MG, Gianni AM, Salvioni R, De Braud F. PF-03446962, a fully-human monoclonal antibody against transforming growth-factor beta (TGFbeta) receptor ALK1, in pre-treated patients with urothelial cancer: an open label, single-group, phase 2 trial. Invest New Drugs. 2014 Jun;32(3):555-60. doi: 10.1007/s10637-014-0074-9. Epub 2014 Feb 26.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
- Angiogenese
- Monoklonaler Antikörper
- Übergangszellkarzinom
- Metastatische Krankheit
- Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung
- Transformierender Wachstumsfaktor Beta
- Messbare Krankheit
- Blasentumoren, wiederkehrend
- PF03446962
- Aktivinrezeptor wie Kinase 1
- Versagen einer platinbasierten Chemotherapie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- INT01/12
- 2011-005983-12 (EudraCT-Nummer)
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .
Klinische Studien zur Übergangszellkarzinom der Blase
-
Bradley A. McGregor, MDBristol-Myers Squibb; ExelixisRekrutierungNierenzellkarzinom | Chromophobes Nierenzellkarzinom | Papilläres Nierenzellkarzinom | Nicht klassifiziertes Nierenzellkarzinom | Collecting Duct Renal Cell Carcinoma | Translokation Nierenzellkarzinom | Nicht resezierbares fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom | Metastasierendes Ncc-NierenzellkarzinomVereinigte Staaten
-
Memorial Sloan Kettering Cancer CenterAktiv, nicht rekrutierendChromophobes Nierenzellkarzinom | Papilläres Nierenzellkarzinom | Nicht klassifiziertes Nierenzellkarzinom | Fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-klarzelliges Nierenzellkarzinom | Fumarathydratase-defizientes Nierenzellkarzinom | Succinat-Dehydrogenase-defizientes Nierenzellkarzinom | Collecting Duct Renal Cell CarcinomaVereinigte Staaten