PF-03446962 in recidiverende of refractaire urotheelkanker
Fase II-studie van het volledig menselijke monoklonale antilichaam tegen transformerende groeifactor-bèta (TGFβ)-receptor ALK1 (PF-03446962) bij recidiverende of refractaire urotheelkanker (UC) bij falende eerstelijnsbehandeling.
Salvage-chemotherapie voor gevorderde urotheelkanker (UC) levert suboptimale responspercentages op van 15-40%, een mediane progressievrije overleving van 2-4 maanden en een mediane totale overleving van 6 maanden. Een grondgedachte voor het richten op angiogenese in CU wordt ondersteund door preklinische bewijzen en vroege signalen van klinische activiteit van anti-VEGF TKI, zoals aangetoond door onze groep met het gebruik van pazopanib.
Ondanks deze activiteit treedt onvermijdelijk progressie op en mechanismen die de resistentie tegen conventionele anti-angiogene middelen bepalen, worden onderzocht.
PF-03446962 (Pfizer Inc) is een nieuw, volledig humaan monoklonaal antilichaam (mAb) tegen ALK1 met dosisafhankelijke antiangiogene activiteit, zoals aangetoond in niet-klinische studies in een chimaera-muismodel met xenotransplantaat van een menselijke tumor. De onderzoekers suggereren dat PF-03446962 de huidige resultaten kan verhogen voor patiënten met geavanceerde urotheelkanker die chemotherapie niet vooraf ondergaan vanwege de werkingsmechanismen. Vanwege het gebrek aan betrouwbare en reproduceerbare voorspellers van de respons en aan beeldvormingstools om de tumorrespons te beoordelen, zal de studie voorzien in de integratie van 18FDG-PET/CT en contrastversterkte echografie om de respons van urotheelkankers in beeld te brengen en te evalueren, samen met standaard beeldvormende modaliteiten (RECIST-criteria). Er zullen bloed- en weefselmonsters worden verzameld voor translationele doeleinden.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een open-label, eenarmige, niet-gerandomiseerde, fase II proof-of-concept-studie van het monoklonale antilichaam tegen TGF-bèta-receptor ALK1 (PF03446962) voor patiënten met urotheelkanker die terugvalt/verergert na eerstelijns chemotherapie.
De studie is gepland volgens Simon's Optimal two-stage design. Het primaire eindpunt is het percentage patiënten dat na 2 maanden progressievrij is. Een PFS-percentage van 50% over 2 maanden is niet veelbelovend, terwijl een percentage van 70% veelbelovend zal zijn. In fase 1 zullen 21 evalueerbare patiënten worden opgebouwd. Als ten minste 12 patiënten na 2 maanden progressievrij zijn, wordt de inschrijving voor nog eens 24 patiënten verlengd tot de 2e fase. Indien van de in totaal 45 patiënten er na 2 maanden minimaal 27 progressievrij zijn, wordt de behandeling waardig verklaard voor nader onderzoek.
Maximale totale opbouw is 45 patiënten. Foutpercentages van type I en type II worden beide vastgesteld op het niveau van 10%.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Milan, Italië, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd > 18 jaar.
- ECOG Prestatiestatus van 0 of 1.
- Levensverwachting van minimaal 12 weken.
- Meetbare ziektecriteria (RECIST v1.1).
- Histologische diagnose van urotheelkanker.
- Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
- Falen van ten minste 1 eerder chemotherapieregime voor gemetastaseerde ziekte.
- Neoadjuvante/adjuvante therapie overwogen indien terugval optrad binnen 6 maanden na de laatste chemokuur.
- Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctievereisten, uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening.
Uitsluitingscriteria:
- Cardiovasculaire of CZS-ziekte.
- Eerder onbehandelde CZS-metastasen.
- Actieve hepatitis B, C, HIV-infectie.
- Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven.
- GI-afwijkingen en elke andere klinische aandoening met een hoog risico op bloedingen.
- Drugsmisbruik en elke andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kan belemmeren.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: PF03446962
Onderzoeksgeneesmiddel, elke 2 weken intraveneus toegediend tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
|
PF-03446962 zal binnen 1 uur intraveneus worden toegediend in een dosis van 10 mg/kg op dag 1, daarna om de 2 weken tot bewijs van ziekteprogressie of begin van onaanvaardbare toxiciteit.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving.
Tijdsspanne: 2 maand
|
Progressievrije overleving (PFS) wordt gedefinieerd als het interval vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden om welke reden dan ook, met censurering op de datum van het laatste contact voor levende patiënten.
Bij een patiënt die geen progressie vertoont of is overleden op de datum van de afsluitdatum van de analyse of wanneer de patiënt verdere antikankertherapie kreeg, zou de PFS worden gecensureerd op het moment van de laatste adequate tumorbeoordeling vóór de afsluitdatum of het begin van verdere antikankertherapiedatum, respectievelijk.
|
2 maand
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid (CTCAE v.4.03)
Tijdsspanne: 2 maand
|
Incidentie van ongewenste voorvallen (AE's), gedefinieerd als elk nieuw optreden van ongewenste medische aandoeningen of verergering van een reeds bestaande medische aandoening die niet noodzakelijkerwijs een causaal verband heeft met de onderzoeksgeneesmiddelen.
AE's zullen worden beoordeeld volgens de NCI-CTC versie 4.03 en de relatie tussen elke AE en de onderzoeksgeneesmiddelen zal worden beoordeeld door de onderzoeker.
|
2 maand
|
|
RECIST responspercentage
Tijdsspanne: 2 maand
|
Beoordeling van het responspercentage aan de hand van RECIST v1.1-criteria.
RR (%) = CR + PR
|
2 maand
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 6 maanden
|
De totale overleving (OS) wordt berekend als het interval vanaf de datum van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van overlijden, ongeacht de oorzaak, met censurering op de datum van het laatste contact voor levende patiënten.
De Kaplan-Meier-methode zal worden gebruikt om de OS-curve te schatten (mediaan en 95% betrouwbaarheidsinterval).
|
6 maanden
|
|
Circulerende en weefselbiomarkers
Tijdsspanne: Basislijn en 2 maanden
|
Weefsel zal worden onderzocht in termen van genotypering door middel van hoge-resolutie array-vergelijkende genoomhybridisatie (aCGH) en expressie van VEGFR, PDGFR, KIT, EGFR, HER2/neu, PTEN op tissue microarrays (TMA's). Circulerende VEGF, oplosbare VEGFR-1, 2 en -3, oplosbare c-Kit, IL-6, 8, 12 en HGF zullen worden geëvalueerd met behulp van multiplex ELISA-platen. Circulerende tumorcellen zullen worden geëvalueerd als potentiële responsbiomarkers. |
Basislijn en 2 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Andrea Necchi, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Studie stoel: Filippo G De Braud, MD, filippo.debraud@istitutotumori.mi.it
- Studie directeur: Alessandro M Gianni, MD, University of Milan and Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Hu-Lowe DD, Chen E, Zhang L, Watson KD, Mancuso P, Lappin P, Wickman G, Chen JH, Wang J, Jiang X, Amundson K, Simon R, Erbersdobler A, Bergqvist S, Feng Z, Swanson TA, Simmons BH, Lippincott J, Casperson GF, Levin WJ, Stampino CG, Shalinsky DR, Ferrara KW, Fiedler W, Bertolini F. Targeting activin receptor-like kinase 1 inhibits angiogenesis and tumorigenesis through a mechanism of action complementary to anti-VEGF therapies. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1362-73. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1451. Epub 2011 Jan 6.
- Necchi A, Giannatempo P, Mariani L, Fare E, Raggi D, Pennati M, Zaffaroni N, Crippa F, Marchiano A, Nicolai N, Maffezzini M, Togliardi E, Daidone MG, Gianni AM, Salvioni R, De Braud F. PF-03446962, a fully-human monoclonal antibody against transforming growth-factor beta (TGFbeta) receptor ALK1, in pre-treated patients with urothelial cancer: an open label, single-group, phase 2 trial. Invest New Drugs. 2014 Jun;32(3):555-60. doi: 10.1007/s10637-014-0074-9. Epub 2014 Feb 26.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- INT01/12
- 2011-005983-12 (EudraCT-nummer)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .