PF-03446962 用于复发性或难治性尿路上皮癌
抗转化生长因子-β (TGFβ) 受体 ALK1 (PF-03446962) 在一线治疗失败的复发或难治性尿路上皮癌 (UC) 中的全人单克隆抗体的 II 期研究。
晚期尿路上皮癌 (UC) 的挽救性化疗产生 15-40% 的次优反应率，中位无进展生存期为 2-4 个月，中位总生存期为 6 个月。 临床前证据和抗 VEGF TKI 临床活性的早期信号支持了针对 UC 中血管生成的基本原理，正如我们小组使用帕唑帕尼所证明的那样。
尽管有这种活动，但不可避免地会发生进展，并且正在研究确定对常规抗血管生成剂的耐药性的机制。
PF-03446962 (Pfizer Inc) 是一种针对 ALK1 的新型全人单克隆抗体 (mAb)，具有剂量依赖性抗血管生成活性，如在携带人肿瘤异种移植物的嵌合体小鼠模型的非临床研究中所证明的那样。 研究人员建议，PF-03446962 可能会增加由于其作用机制而导致前期化疗失败的晚期尿路上皮癌患者的当前结果。 由于缺乏可靠和可重复的反应预测因子以及评估肿瘤反应的成像工具，该试验将结合 18FDG-PET/CT 和造影增强超声来分期和评估尿路上皮癌的反应，以及标准成像方式（RECIST 标准）。 将收集血液和组织样本用于转化目的。
研究概览
详细说明
这是针对一线化疗后复发/进展的尿路上皮癌患者的针对 TGF-β 受体 ALK1 (PF03446962) 的单克隆抗体的开放标签、单臂、非随机、II 期概念验证研究。
该研究根据 Simon 的最优两阶段设计进行计划。 主要终点是 2 个月时无进展的患者比例。 50% 的 2 个月 PFS 率并不乐观，而 70% 的比率将是有希望的。 在第 1 阶段，将招募 21 名可评估患者。 如果至少有 12 名患者在 2 个月时无进展，则入组将扩大到第二阶段，再招募 24 名患者。 如果在总共 45 名患者中，至少有 27 名患者在 2 个月时无进展，则将宣布治疗值得进一步研究。
最大总应计为 45 名患者。 第一类错误率和第二类错误率都将设置在 10% 的水平。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Milan、意大利、20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 > 18 岁。
- ECOG 体能状态为 0 或 1。
- 预期寿命至少为 12 周。
- 可测量疾病标准 (RECIST v1.1)。
- 尿路上皮癌的组织学诊断。
- 局部晚期或转移性疾病。
- 至少 1 种先前的转移性疾病化疗方案失败。
- 如果在最后一个化疗周期后 6 个月内发生复发，则考虑新辅助/辅助治疗。
- 在筛选前 7 天内进行足够的骨髓、肝和肾功能要求。
排除标准：
- 心血管或中枢神经系统疾病。
- 以前未经治疗的 CNS 转移。
- 活动性乙型、丙型肝炎、HIV感染。
- 孕妇或哺乳期患者。
- 胃肠道异常和任何其他高出血风险的临床状况。
- 药物滥用和任何其他可能干扰患者参与研究或研究结果评估的情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：PF03446962
研究性研究药物，每 2 周静脉内给药一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
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PF-03446962 将在第 1 天以 10 mg/Kg 的剂量在 1 小时内静脉内给药，然后每 2 周给药一次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性迹象。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期。
大体时间：2个月
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无进展生存期 (PFS) 定义为从首次服用研究药物到首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔，截尾时间为最后一次接触存活患者的日期。
到分析截止日期或患者接受任何进一步抗癌治疗时未进展或死亡的患者将在截止日期或进一步治疗开始前最后一次充分的肿瘤评估时检查 PFS分别抗癌治疗日期。
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2个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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安全性（CTCAE v.4.03）
大体时间：2个月
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不良事件 (AE) 的发生率，定义为任何新的不良医疗状况的发生或先前存在的医疗状况的恶化，这些医疗状况不一定与研究药物有因果关系。
AE 将根据 NCI-CTC 4.03 版进行分级，并且每个 AE 与研究药物的关系将由研究者评估。
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2个月
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RECIST反应率
大体时间：2个月
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根据 RECIST v1.1 标准评估反应率。
RR (%) = CR + PR
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2个月
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总生存期
大体时间：6个月
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总生存期 (OS) 将计算为从研究药物首次给药之日到因任何原因死亡之日的间隔，并在最后一次接触活着的患者之日截尾。
Kaplan-Meier 方法将用于估计 OS 曲线（中值和 95% 置信区间）。
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6个月
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循环和组织生物标志物
大体时间：基线和 2 个月
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组织将根据高分辨率阵列比较基因组杂交 (aCGH) 的基因分型和组织微阵列 (TMA) 上的 VEGFR、PDGFR、KIT、EGFR、HER2/neu、PTEN 的表达进行检查。 循环 VEGF、可溶性 VEGFR-1、2 和 -3、可溶性 c-Kit、IL-6、8、12 和 HGF 将通过使用多重 ELISA 板进行评估。 循环肿瘤细胞将被评估为潜在的反应生物标志物。 |
基线和 2 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Andrea Necchi, MD、Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- 学习椅：Filippo G De Braud, MD、filippo.debraud@istitutotumori.mi.it
- 研究主任：Alessandro M Gianni, MD、University of Milan and Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
出版物和有用的链接
一般刊物
- Hu-Lowe DD, Chen E, Zhang L, Watson KD, Mancuso P, Lappin P, Wickman G, Chen JH, Wang J, Jiang X, Amundson K, Simon R, Erbersdobler A, Bergqvist S, Feng Z, Swanson TA, Simmons BH, Lippincott J, Casperson GF, Levin WJ, Stampino CG, Shalinsky DR, Ferrara KW, Fiedler W, Bertolini F. Targeting activin receptor-like kinase 1 inhibits angiogenesis and tumorigenesis through a mechanism of action complementary to anti-VEGF therapies. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1362-73. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1451. Epub 2011 Jan 6.
- Necchi A, Giannatempo P, Mariani L, Fare E, Raggi D, Pennati M, Zaffaroni N, Crippa F, Marchiano A, Nicolai N, Maffezzini M, Togliardi E, Daidone MG, Gianni AM, Salvioni R, De Braud F. PF-03446962, a fully-human monoclonal antibody against transforming growth-factor beta (TGFbeta) receptor ALK1, in pre-treated patients with urothelial cancer: an open label, single-group, phase 2 trial. Invest New Drugs. 2014 Jun;32(3):555-60. doi: 10.1007/s10637-014-0074-9. Epub 2014 Feb 26.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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