PF-03446962 em Câncer Urotelial Recidivante ou Refratário
Estudo de Fase II do Anticorpo Monoclonal Totalmente Humano Contra o Receptor do Fator de Crescimento Transformante beta (TGFβ) ALK1 (PF-03446962) em Tratamento de Primeira Linha Recidivante ou Refratário do Câncer Urotelial (UC).
A quimioterapia de resgate para câncer urotelial avançado (CU) produz taxas de resposta abaixo do ideal de 15-40%, uma sobrevida livre de progressão mediana de 2-4 meses e uma sobrevida global mediana de 6 meses. Uma justificativa para direcionar a angiogênese na UC é apoiada por evidências pré-clínicas e sinais precoces de atividade clínica de anti-VEGF TKI, conforme demonstrado por nosso grupo com o uso de pazopanibe.
Apesar dessa atividade, a progressão ocorre inevitavelmente e os mecanismos determinantes da resistência aos antiangiogênicos convencionais estão sendo investigados.
PF-03446962 (Pfizer Inc) é um novo anticorpo monoclonal totalmente humano (mAb) contra ALK1 com atividade antiangiogênica dependente da dose, conforme demonstrado em estudos não clínicos em um modelo de camundongo quimera com xenoenxerto de tumor humano. Os investigadores sugerem que o PF-03446962 pode aumentar os resultados atuais para pacientes com câncer urotelial avançado que falharam na quimioterapia inicial devido a seus mecanismos de ação. Devido à falta de preditores confiáveis e reprodutíveis de resposta, bem como de ferramentas de imagem para avaliar a resposta do tumor, o estudo fornecerá a incorporação de 18FDG-PET/CT e ultrassom com contraste para estadiar e avaliar a resposta de cânceres uroteliais, juntamente com padrão modalidades de imagem (critérios RECIST). Amostras de sangue e tecido serão coletadas para fins de tradução.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo aberto, de braço único, não randomizado, de prova de conceito de fase II do anticorpo monoclonal contra o receptor TGF-beta ALK1 (PF03446962) para pacientes com câncer urotelial recidivante/progressivo após quimioterapia de primeira linha.
O estudo é planejado de acordo com o projeto de dois estágios ideal de Simon. O endpoint primário é a proporção de pacientes sem progressão em 2 meses. Uma taxa PFS de 2 meses de 50% não é promissora, enquanto uma taxa de 70% será promissora. No estágio 1, 21 pacientes avaliáveis serão acumulados. Se pelo menos 12 pacientes estiverem livres de progressão em 2 meses, a inscrição será estendida para o 2º estágio para mais 24 pacientes. Se, do total de 45 pacientes, pelo menos 27 estiverem livres de progressão em 2 meses, o tratamento será declarado digno de investigações adicionais.
O acúmulo geral máximo é de 45 pacientes. As taxas de erro tipo I e tipo II serão definidas no nível de 10%.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Milan, Itália, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade > 18 anos.
- Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
- Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
- Critérios de doença mensuráveis (RECIST v1.1).
- Diagnóstico histológico do câncer urotelial.
- Doença localmente avançada ou metastática.
- Falha de pelo menos 1 regime de quimioterapia anterior para doença metastática.
- Terapia neoadjuvante/adjuvante considerada se a recidiva ocorrer dentro de 6 meses do último ciclo de quimioterapia.
- Requisitos adequados de medula óssea, função hepática e renal, a serem conduzidos até 7 dias antes da triagem.
Critério de exclusão:
- Doença cardiovascular ou do SNC.
- Metástases do SNC não tratadas previamente.
- Hepatite ativa B, C, infecção por HIV.
- Pacientes grávidas ou amamentando.
- Anormalidades gastrointestinais e qualquer outra condição clínica com alto risco de sangramento.
- Abuso de substâncias e qualquer outra condição que possa interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: PF03446962
Medicamento do estudo experimental, administrado por via intravenosa a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
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PF-03446962 será administrado em 1 hora por via intravenosa na dose de 10 mg/Kg no dia 1, depois a cada 2 semanas até a evidência de progressão da doença ou início de toxicidade inaceitável.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de progressão.
Prazo: 2 meses
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A sobrevida livre de progressão (PFS) é definida como o intervalo desde a primeira dose do medicamento do estudo até a data da primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer motivo, com censura na data do último contato para pacientes vivos.
Um paciente que não progrediu ou morreu até a data de corte da análise ou quando o paciente recebeu qualquer outra terapia anticancerígena teria o PFS censurado no momento da última avaliação adequada do tumor antes da data de corte ou do início de mais data da terapia anticancerígena, respectivamente.
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2 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança (CTCAE v.4.03)
Prazo: 2 meses
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Incidência de eventos adversos (EAs), definidos como qualquer ocorrência de nova condição médica desfavorável ou piora de uma condição médica pré-existente que não tem necessariamente uma relação causal com os medicamentos do estudo.
Os EAs serão classificados de acordo com o NCI-CTC versão 4.03 e a relação de cada EA com os medicamentos do estudo será avaliada pelo investigador.
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2 meses
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Taxa de resposta RECIST
Prazo: 2 meses
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Avaliação da taxa de resposta pelos critérios RECIST v1.1.
RR (%) = CR + PR
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2 meses
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Sobrevivência geral
Prazo: 6 meses
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A sobrevida geral (OS) será calculada como o intervalo desde a data da primeira dose do medicamento do estudo até a data da morte por qualquer causa, com censura na data do último contato para pacientes vivos.
O método de Kaplan-Meier será usado para estimar a curva OS (mediana e intervalo de confiança de 95%).
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6 meses
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Biomarcadores Circulantes e Teciduais
Prazo: Linha de base e 2 meses
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O tecido será examinado em termos de genotipagem por hibridação comparativa de genoma de alta resolução (aCGH) e expressão de VEGFR, PDGFR, KIT, EGFR, HER2/neu, PTEN em microarrays de tecido (TMAs). O VEGF circulante, VEGFR-1, 2 e -3 solúvel, c-Kit solúvel, IL-6, 8, 12 e HGF serão avaliados por placas de ELISA multiplex. Células tumorais circulantes serão avaliadas como potenciais biomarcadores de resposta. |
Linha de base e 2 meses
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Andrea Necchi, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Cadeira de estudo: Filippo G De Braud, MD, filippo.debraud@istitutotumori.mi.it
- Diretor de estudo: Alessandro M Gianni, MD, University of Milan and Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Hu-Lowe DD, Chen E, Zhang L, Watson KD, Mancuso P, Lappin P, Wickman G, Chen JH, Wang J, Jiang X, Amundson K, Simon R, Erbersdobler A, Bergqvist S, Feng Z, Swanson TA, Simmons BH, Lippincott J, Casperson GF, Levin WJ, Stampino CG, Shalinsky DR, Ferrara KW, Fiedler W, Bertolini F. Targeting activin receptor-like kinase 1 inhibits angiogenesis and tumorigenesis through a mechanism of action complementary to anti-VEGF therapies. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1362-73. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1451. Epub 2011 Jan 6.
- Necchi A, Giannatempo P, Mariani L, Fare E, Raggi D, Pennati M, Zaffaroni N, Crippa F, Marchiano A, Nicolai N, Maffezzini M, Togliardi E, Daidone MG, Gianni AM, Salvioni R, De Braud F. PF-03446962, a fully-human monoclonal antibody against transforming growth-factor beta (TGFbeta) receptor ALK1, in pre-treated patients with urothelial cancer: an open label, single-group, phase 2 trial. Invest New Drugs. 2014 Jun;32(3):555-60. doi: 10.1007/s10637-014-0074-9. Epub 2014 Feb 26.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- Angiogênese
- Anticorpo monoclonal
- Carcinoma de Células de Transição
- Doença metastática
- Doença localmente avançada ou metastática
- Transformando o fator de crescimento beta
- Doença mensurável
- Tumores da bexiga, recorrentes
- PF03446962
- Receptor de ativina como quinase 1
- Falha de uma quimioterapia à base de platina
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- INT01/12
- 2011-005983-12 (Número EudraCT)
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