PF-03446962 en cáncer urotelial en recaída o refractario
Estudio de fase II del anticuerpo monoclonal totalmente humano contra el receptor ALK1 del factor de crecimiento transformante-beta (TGFβ) (PF-03446962) en el cáncer urotelial (CU) en recaída o refractario que falla en el tratamiento de primera línea.
La quimioterapia de rescate para el cáncer urotelial (CU) avanzado produce tasas de respuesta subóptimas del 15 al 40 %, una mediana de supervivencia libre de progresión de 2 a 4 meses y una mediana de supervivencia general de 6 meses. Las evidencias preclínicas y las señales tempranas de actividad clínica de TKI anti-VEGF respaldan una justificación para atacar la angiogénesis en la CU, como lo demostró nuestro grupo con el uso de pazopanib.
A pesar de esta actividad, inevitablemente se produce una progresión y se están investigando los mecanismos que determinan la resistencia a los agentes antiangiogénicos convencionales.
PF-03446962 (Pfizer Inc) es un nuevo anticuerpo monoclonal (mAb) totalmente humano contra ALK1 con actividad antiangiogénica dependiente de la dosis, como se demostró en estudios no clínicos en un modelo de ratón quimera con xenoinjerto de tumor humano. Los investigadores sugieren que PF-03446962 puede aumentar los resultados actuales para los pacientes con cáncer urotelial avanzado que fracasaron con la quimioterapia inicial debido a sus mecanismos de acción. Debido a la falta de predictores de respuesta confiables y reproducibles, así como de herramientas de imágenes para evaluar la respuesta del tumor, el ensayo incorporará 18FDG-PET/CT y ultrasonido con contraste para estadificar y evaluar la respuesta de los cánceres uroteliales, junto con estándar modalidades de imagen (criterios RECIST). Se recolectarán muestras de sangre y tejido con fines de traducción.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de prueba de concepto de fase II, abierto, de un solo brazo, no aleatorizado, del anticuerpo monoclonal contra el receptor ALK1 de TGF-beta (PF03446962) para pacientes con cáncer urotelial en recaída/progreso después de la quimioterapia de primera línea.
El estudio está planificado de acuerdo con el diseño óptimo de dos etapas de Simon. El criterio principal de valoración es la proporción de pacientes que están libres de progresión a los 2 meses. Una tasa de SSP de 2 meses del 50 % no es prometedora, mientras que una tasa del 70 % sí lo será. En la etapa 1 se acumularán 21 pacientes evaluables. Si al menos 12 pacientes estarán libres de progresión a los 2 meses, la inscripción se extenderá a la segunda etapa para 24 pacientes más. Si, del total de 45 pacientes, al menos 27 están libres de progresión a los 2 meses, el tratamiento se declarará digno de futuras investigaciones.
La acumulación máxima total es de 45 pacientes. Las tasas de error de tipo I y tipo II se establecerán ambas al nivel del 10 %.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Milan, Italia, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad > 18 años.
- ECOG Estado de rendimiento de 0 o 1.
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Criterios de enfermedad medible (RECIST v1.1).
- Diagnóstico histológico del cáncer urotelial.
- Enfermedad localmente avanzada o metastásica.
- Fracaso de al menos 1 régimen de quimioterapia previo para la enfermedad metastásica.
- Se consideró la terapia neoadyuvante/adyuvante si la recaída ocurrió dentro de los 6 meses posteriores al último ciclo de quimioterapia.
- Requerimientos adecuados de la función renal, hepática y de la médula ósea, que se realizarán dentro de los 7 días previos a la selección.
Criterio de exclusión:
- Enfermedad cardiovascular o del SNC.
- Metástasis del SNC no tratadas previamente.
- Hepatitis B, C activa, infección por VIH.
- Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
- Anormalidades gastrointestinales y cualquier otra condición clínica con alto riesgo de sangrado.
- Abuso de sustancias y cualquier otra condición que pueda interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: PF03446962
Fármaco del estudio en investigación, administrado por vía intravenosa cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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PF-03446962 se administrará en 1 h por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/Kg el día 1, luego cada 2 semanas hasta evidencia de progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inaceptable.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión.
Periodo de tiempo: 2 meses
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La supervivencia libre de progresión (PFS) se define como el intervalo desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier motivo, con censura en la fecha del último contacto para pacientes vivos.
A un paciente que no haya progresado o que haya muerto para la fecha de corte del análisis o cuando el paciente haya recibido cualquier otra terapia contra el cáncer, se le censurará la SSP en el momento de la última evaluación adecuada del tumor antes de la fecha de corte o el comienzo de más fecha de terapia contra el cáncer, respectivamente.
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2 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad (CTCAE v.4.03)
Periodo de tiempo: 2 meses
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Incidencia de eventos adversos (AE), definidos como cualquier nueva condición médica adversa o empeoramiento de una condición médica preexistente que no necesariamente tiene una relación causal con los medicamentos del estudio.
Los AE se clasificarán según la versión 4.03 de NCI-CTC y el investigador evaluará la relación de cada AE con los fármacos del estudio.
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2 meses
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Tasa de respuesta RECIST
Periodo de tiempo: 2 meses
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Evaluación de la tasa de respuesta por criterios RECIST v1.1.
RR (%) = CR + PR
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2 meses
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 6 meses
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La supervivencia general (SG) se calculará como el intervalo desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, con censura en la fecha del último contacto para los pacientes vivos.
Se utilizará el método de Kaplan-Meier para estimar la curva OS (mediana e intervalo de confianza del 95%).
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6 meses
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Biomarcadores circulantes y tisulares
Periodo de tiempo: Línea base y 2 meses
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El tejido se examinará en términos de genotipado mediante hibridación genómica comparativa de matriz de alta resolución (aCGH) y expresión de VEGFR, PDGFR, KIT, EGFR, HER2/neu, PTEN en microarreglos de tejido (TMA). El VEGF circulante, el VEGFR-1, 2 y -3 soluble, el c-Kit soluble, la IL-6, 8, 12 y el HGF se evaluarán mediante el uso de placas ELISA multiplex. Las células tumorales circulantes se evaluarán como posibles biomarcadores de respuesta. |
Línea base y 2 meses
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Andrea Necchi, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Silla de estudio: Filippo G De Braud, MD, filippo.debraud@istitutotumori.mi.it
- Director de estudio: Alessandro M Gianni, MD, University of Milan and Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Hu-Lowe DD, Chen E, Zhang L, Watson KD, Mancuso P, Lappin P, Wickman G, Chen JH, Wang J, Jiang X, Amundson K, Simon R, Erbersdobler A, Bergqvist S, Feng Z, Swanson TA, Simmons BH, Lippincott J, Casperson GF, Levin WJ, Stampino CG, Shalinsky DR, Ferrara KW, Fiedler W, Bertolini F. Targeting activin receptor-like kinase 1 inhibits angiogenesis and tumorigenesis through a mechanism of action complementary to anti-VEGF therapies. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1362-73. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1451. Epub 2011 Jan 6.
- Necchi A, Giannatempo P, Mariani L, Fare E, Raggi D, Pennati M, Zaffaroni N, Crippa F, Marchiano A, Nicolai N, Maffezzini M, Togliardi E, Daidone MG, Gianni AM, Salvioni R, De Braud F. PF-03446962, a fully-human monoclonal antibody against transforming growth-factor beta (TGFbeta) receptor ALK1, in pre-treated patients with urothelial cancer: an open label, single-group, phase 2 trial. Invest New Drugs. 2014 Jun;32(3):555-60. doi: 10.1007/s10637-014-0074-9. Epub 2014 Feb 26.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- Angiogénesis
- Anticuerpo monoclonal
- Carcinoma de células de transición
- Enfermedad metástica
- Enfermedad localmente avanzada o metastásica
- Transformando el factor de crecimiento beta
- Enfermedad medible
- Tumores de vejiga, recurrentes
- PF03446962
- Receptor de activina como quinasa 1
- Fracaso de una quimioterapia basada en platino
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- INT01/12
- 2011-005983-12 (Número EudraCT)
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