PF-03446962 nel cancro uroteliale recidivato o refrattario
Studio di fase II dell'anticorpo monoclonale completamente umano contro il recettore ALK1 del fattore di crescita trasformante-beta (TGFβ) (PF-03446962) nel carcinoma uroteliale recidivato o refrattario (UC) che non ha superato il trattamento di prima linea.
La chemioterapia di salvataggio per il carcinoma uroteliale avanzato (UC) produce tassi di risposta subottimali del 15-40%, una sopravvivenza mediana libera da progressione di 2-4 mesi e una sopravvivenza globale mediana di 6 mesi. Una logica per il targeting dell'angiogenesi nella CU è supportata da evidenze precliniche e segnali precoci di attività clinica del TKI anti-VEGF, come dimostrato dal nostro gruppo con l'uso di pazopanib.
Nonostante questa attività, si verifica inevitabilmente una progressione e sono in fase di studio i meccanismi che determinano la resistenza agli agenti anti-angiogenici convenzionali.
PF-03446962 (Pfizer Inc) è un nuovo anticorpo monoclonale (mAb) completamente umano contro ALK1 con attività antiangiogenica dipendente dalla dose, come dimostrato in studi non clinici in un modello di topo chimera con xenotrapianto di tumore umano. I ricercatori suggeriscono che PF-03446962 può aumentare i risultati attuali per i pazienti con carcinoma uroteliale avanzato che falliscono la chemioterapia iniziale a causa dei suoi meccanismi di azione. A causa della mancanza di predittori di risposta affidabili e riproducibili, nonché di strumenti di imaging per valutare la risposta tumorale, lo studio fornirà l'incorporazione di 18FDG-PET/TC e ultrasuoni con mezzo di contrasto per stadiare e valutare la risposta dei tumori uroteliali, insieme allo standard modalità di imaging (criteri RECIST). Saranno raccolti campioni di sangue e tessuti per scopi traslazionali.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio proof-of-concept di fase II in aperto, a braccio singolo, non randomizzato, dell'anticorpo monoclonale contro il recettore ALK1 del TGF-beta (PF03446962) per i pazienti con carcinoma uroteliale recidivante/progressivo dopo chemioterapia di prima linea.
Lo studio è pianificato secondo il disegno ottimale a due stadi di Simon. L'endpoint primario è la percentuale di pazienti liberi da progressione a 2 mesi. Un tasso di PFS a 2 mesi del 50% non è promettente, mentre un tasso del 70% sarà promettente. Nella fase 1, verranno maturati 21 pazienti valutabili. Se almeno 12 pazienti saranno liberi da progressione a 2 mesi, l'arruolamento sarà esteso al 2° stadio per ulteriori 24 pazienti. Se, su un totale di 45 pazienti, almeno 27 saranno liberi da progressione a 2 mesi, il trattamento sarà dichiarato meritevole di ulteriori indagini.
L'accantonamento complessivo massimo è di 45 pazienti. I tassi di errore di tipo I e di tipo II saranno entrambi fissati al livello del 10%.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Milan, Italia, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età > 18 anni.
- ECOG Performance status di 0 o 1.
- Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
- Criteri di malattia misurabili (RECIST v1.1).
- Diagnosi istologica del cancro uroteliale.
- Malattia localmente avanzata o metastatica.
- Fallimento di almeno 1 precedente regime chemioterapico per malattia metastatica.
- Terapia neoadiuvante/adiuvante considerata se la recidiva si è verificata entro 6 mesi dall'ultimo ciclo di chemioterapia.
- Adeguati requisiti di funzionalità midollare, epatica e renale, da eseguire entro 7 giorni prima dello screening.
Criteri di esclusione:
- Malattie cardiovascolari o del SNC.
- Metastasi del SNC precedentemente non trattate.
- Epatite attiva B, C, infezione da HIV.
- Pazienti in gravidanza o in allattamento.
- Anomalie gastrointestinali e qualsiasi altra condizione clinica ad alto rischio di sanguinamento.
- Abuso di sostanze e qualsiasi altra condizione che possa interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: PF03446962
Farmaco sperimentale in studio, somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
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PF-03446962 verrà somministrato in 1 ora per via endovenosa alla dose di 10 mg/Kg il giorno 1, quindi ogni 2 settimane fino all'evidenza della progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza libera da progressione.
Lasso di tempo: 2 mesi
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La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è definita come l'intervallo dalla prima dose del farmaco in studio alla data della prima progressione della malattia documentata o morte per qualsiasi motivo, con censura alla data dell'ultimo contatto per i pazienti vivi.
Un paziente che non è progredito o è deceduto entro la data di interruzione dell'analisi o quando il paziente ha ricevuto un'ulteriore terapia antitumorale dovrebbe censurare la PFS al momento dell'ultima valutazione adeguata del tumore prima della data di interruzione o dell'inizio di ulteriori data della terapia antitumorale, rispettivamente.
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2 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sicurezza (CTCAE v.4.03)
Lasso di tempo: 2 mesi
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Incidenza di eventi avversi (AE), definita come qualsiasi nuova comparsa di condizioni mediche avverse o peggioramento di una condizione medica preesistente che non ha necessariamente una relazione causale con i farmaci in studio.
Gli eventi avversi saranno classificati in base alla versione 4.03 dell'NCI-CTC e la relazione di ciascun evento avverso con i farmaci in studio sarà valutata dallo sperimentatore.
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2 mesi
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Tasso di risposta RECIST
Lasso di tempo: 2 mesi
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Valutazione del tasso di risposta secondo i criteri RECIST v1.1.
RR (%) = CR + PR
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2 mesi
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 6 mesi
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La sopravvivenza globale (OS) sarà calcolata come l'intervallo dalla data della prima dose del farmaco in studio alla data di morte per qualsiasi causa, con la censura alla data dell'ultimo contatto per i pazienti vivi.
Il metodo Kaplan-Meier verrà utilizzato per stimare la curva OS (mediana e intervallo di confidenza al 95%).
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6 mesi
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Biomarcatori circolanti e tissutali
Lasso di tempo: Basale e 2 mesi
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Il tessuto sarà esaminato in termini di genotipizzazione mediante ibridazione genomica comparativa ad array ad alta risoluzione (aCGH) ed espressione di VEGFR, PDGFR, KIT, EGFR, HER2/neu, PTEN su microarrays tissutali (TMA). VEGF circolante, VEGFR-1, 2 e -3 solubile, c-Kit solubile, IL-6, 8, 12 e HGF saranno valutati utilizzando piastre multiplex ELISA. Le cellule tumorali circolanti saranno valutate come potenziali biomarcatori di risposta. |
Basale e 2 mesi
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Andrea Necchi, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Cattedra di studio: Filippo G De Braud, MD, filippo.debraud@istitutotumori.mi.it
- Direttore dello studio: Alessandro M Gianni, MD, University of Milan and Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Hu-Lowe DD, Chen E, Zhang L, Watson KD, Mancuso P, Lappin P, Wickman G, Chen JH, Wang J, Jiang X, Amundson K, Simon R, Erbersdobler A, Bergqvist S, Feng Z, Swanson TA, Simmons BH, Lippincott J, Casperson GF, Levin WJ, Stampino CG, Shalinsky DR, Ferrara KW, Fiedler W, Bertolini F. Targeting activin receptor-like kinase 1 inhibits angiogenesis and tumorigenesis through a mechanism of action complementary to anti-VEGF therapies. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1362-73. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1451. Epub 2011 Jan 6.
- Necchi A, Giannatempo P, Mariani L, Fare E, Raggi D, Pennati M, Zaffaroni N, Crippa F, Marchiano A, Nicolai N, Maffezzini M, Togliardi E, Daidone MG, Gianni AM, Salvioni R, De Braud F. PF-03446962, a fully-human monoclonal antibody against transforming growth-factor beta (TGFbeta) receptor ALK1, in pre-treated patients with urothelial cancer: an open label, single-group, phase 2 trial. Invest New Drugs. 2014 Jun;32(3):555-60. doi: 10.1007/s10637-014-0074-9. Epub 2014 Feb 26.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
- Angiogenesi
- Anticorpo monoclonale
- Carcinoma a cellule di transizione
- Malattia metastatica
- Malattia localmente avanzata o metastatica
- Fattore di crescita trasformante beta
- Malattia misurabile
- Tumori della vescica, ricorrenti
- PF03446962
- Recettore dell'attivina come la chinasi 1
- Fallimento di una chemioterapia a base di platino
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- INT01/12
- 2011-005983-12 (Numero EudraCT)
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