PF-03446962 i Relapsed eller Refractory Urothelial Cancer
Fas II-studie av den helt humana monoklonala antikroppen mot transformerande tillväxtfaktor-beta (TGFβ)-receptor ALK1 (PF-03446962) i återfallande eller refraktär urothelial cancer (UC) misslyckad förstahandsbehandling.
Bärgningskemoterapi för avancerad urotelcancer (UC) ger suboptimala svarsfrekvenser på 15-40 %, en medianprogressionsfri överlevnad på 2-4 månader och en medianöverlevnad på 6 månader. Ett skäl för att rikta in sig på angiogenes i UC stöds av prekliniska bevis och tidiga signaler om klinisk aktivitet av anti-VEGF TKI som demonstrerats av vår grupp med användning av pazopanib.
Trots denna aktivitet sker progression oundvikligen och mekanismer som bestämmer resistens mot konventionella anti-angiogena medel är under utredning.
PF-03446962 (Pfizer Inc) är en ny helt human monoklonal antikropp (mAb) mot ALK1 med dosberoende antiangiogen aktivitet som demonstrerats i icke-kliniska studier i en chimär musmodell som bär humant tumörxenograft. Utredarna föreslår att PF-03446962 kan öka aktuella resultat för patienter med avancerad urotelial cancer som misslyckas med kemoterapi i förväg på grund av dess verkningsmekanismer. På grund av bristen på tillförlitliga och reproducerbara prediktorer för respons såväl som av avbildningsverktyg för att bedöma tumörsvar, kommer studien att tillhandahålla inkorporering av 18FDG-PET/CT och kontrastförstärkt ultraljud för att iscensätta och utvärdera responsen av urotelcancer, tillsammans med standard avbildningsmodaliteter (RECIST-kriterier). Blod- och vävnadsprover kommer att samlas in för translationsändamål.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en öppen, enkelarmad, icke-randomiserad fas II-proof-of-concept-studie av den monoklonala antikroppen mot TGF-beta-receptorn ALK1 (PF03446962) för patienter med urotelcancer som återfaller/progresserar efter första linjens kemoterapi.
Studien är planerad enligt Simons Optimal tvåstegsdesign. Det primära effektmåttet är andelen patienter som är progressionsfria efter 2 månader. En 2-månaders PFS-ränta på 50% är inte lovande, medan en 70%-sats kommer att vara lovande. I steg 1 kommer 21 utvärderbara patienter att samlas in. Om minst 12 patienter kommer att vara progressionsfria efter 2 månader, kommer inskrivningen att förlängas till det andra stadiet för ytterligare 24 patienter. Om, av totalt 45 patienter, åtminstone 27 kommer att vara progressionsfria vid 2 månader, kommer behandlingen att förklaras värdig för vidare utredning.
Den maximala totala ackumuleringen är 45 patienter. Typ I och typ II felfrekvenser kommer att ställas in på 10 %-nivån.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Milan, Italien, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder > 18 år.
- ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
- Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
- Mätbara sjukdomskriterier (RECIST v1.1).
- Histologisk diagnos av urotelial cancer.
- Lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom.
- Misslyckande med minst 1 tidigare kemoterapiregim för metastaserande sjukdom.
- Neoadjuvant/adjuvant behandling övervägs om återfall inträffade inom 6 månader efter den sista cykeln av kemoterapi.
- Adekvata benmärgs-, lever- och njurfunktionskrav ska utföras inom 7 dagar före screening.
Exklusions kriterier:
- Kardiovaskulär eller CNS-sjukdom.
- Tidigare obehandlade CNS-metastaser.
- Aktiv Hepatit B, C, HIV-infektion.
- Gravida eller ammande patienter.
- GI-avvikelser och alla andra kliniska tillstånd med hög risk för blödning.
- Missbruk av droger och andra tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultat.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: PF03446962
Undersökningsläkemedel, administrerat intravenöst varannan vecka tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
|
PF-03446962 kommer att administreras inom 1 timme intravenöst i en dos av 10 mg/kg på dag 1, sedan varannan vecka tills tecken på sjukdomsprogression eller början av oacceptabel toxicitet.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Progressionsfri överlevnad.
Tidsram: 2 månader
|
Progressionsfri överlevnad (PFS) definieras som intervallet från den första dosen av studieläkemedlet till datumet för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller dödsfall av någon anledning, med censurering vid datumet för den senaste kontakten för levande patienter.
En patient som inte har utvecklats eller avlidit vid datumet för analysens slutdatum eller när patienten fick ytterligare anticancerterapi skulle få PFS censurerad vid tidpunkten för den senaste adekvata tumörbedömningen före antingen slutdatumet eller början av ytterligare anticancerbehandlingsdatum.
|
2 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Säkerhet (CTCAE v.4.03)
Tidsram: 2 månader
|
Förekomst av biverkningar (AEs), definieras som varje ny ogynnsam medicinsk tillstånd eller försämring av ett redan existerande medicinskt tillstånd som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med studieläkemedlen.
AE kommer att graderas enligt NCI-CTC version 4.03 och förhållandet mellan varje AE till studier av läkemedel kommer att bedömas av utredaren.
|
2 månader
|
|
RECIST svarsfrekvens
Tidsram: 2 månader
|
Bedömning av svarsfrekvens genom RECIST v1.1-kriterier.
RR (%) = CR + PR
|
2 månader
|
|
Total överlevnad
Tidsram: 6 månader
|
Total överlevnad (OS) kommer att beräknas som intervallet från datumet för den första dosen av studieläkemedlet till dödsdatumet oavsett orsak, med censurering vid datumet för den senaste kontakten för levande patienter.
Kaplan-Meier-metoden kommer att användas för att uppskatta OS-kurvan (median och 95 % konfidensintervall).
|
6 månader
|
|
Cirkulerande och vävnadsbiomarkörer
Tidsram: Baslinje och 2 månader
|
Vävnad kommer att undersökas i termer av genotypning genom högupplöst array jämförande genomhybridisering (aCGH) och uttryck av VEGFR, PDGFR, KIT, EGFR, HER2/neu, PTEN på vävnadsmikroarrayer (TMA). Cirkulerande VEGF, lösligt VEGFR-1, 2 och -3, lösligt c-Kit, IL-6, 8, 12 och HGF kommer att utvärderas med användning av multiplex ELISA-plattor. Cirkulerande tumörceller kommer att utvärderas som en potentiell respons biomarkörer. |
Baslinje och 2 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Andrea Necchi, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
- Studiestol: Filippo G De Braud, MD, filippo.debraud@istitutotumori.mi.it
- Studierektor: Alessandro M Gianni, MD, University of Milan and Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Hu-Lowe DD, Chen E, Zhang L, Watson KD, Mancuso P, Lappin P, Wickman G, Chen JH, Wang J, Jiang X, Amundson K, Simon R, Erbersdobler A, Bergqvist S, Feng Z, Swanson TA, Simmons BH, Lippincott J, Casperson GF, Levin WJ, Stampino CG, Shalinsky DR, Ferrara KW, Fiedler W, Bertolini F. Targeting activin receptor-like kinase 1 inhibits angiogenesis and tumorigenesis through a mechanism of action complementary to anti-VEGF therapies. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1362-73. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1451. Epub 2011 Jan 6.
- Necchi A, Giannatempo P, Mariani L, Fare E, Raggi D, Pennati M, Zaffaroni N, Crippa F, Marchiano A, Nicolai N, Maffezzini M, Togliardi E, Daidone MG, Gianni AM, Salvioni R, De Braud F. PF-03446962, a fully-human monoclonal antibody against transforming growth-factor beta (TGFbeta) receptor ALK1, in pre-treated patients with urothelial cancer: an open label, single-group, phase 2 trial. Invest New Drugs. 2014 Jun;32(3):555-60. doi: 10.1007/s10637-014-0074-9. Epub 2014 Feb 26.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- INT01/12
- 2011-005983-12 (EudraCT-nummer)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .