Atomisation intrapéritonéale de la ropivacaïne pendant la chirurgie laparoscopique gynécologique

Introduction:

La chirurgie laparoscopique a remplacé les techniques chirurgicales ouvertes pour un grand nombre d'interventions chirurgicales générales abdominales et gynécologiques. Cependant, la douleur après une chirurgie laparoscopique continue d'être un problème cliniquement important avec 80 % ou plus de patients nécessitant une analgésie opioïde après l'opération pour contrôler leur douleur. Les douleurs postopératoires et dans une moindre mesure les nausées et vomissements postopératoires (NVPO) sont les principaux facteurs de retard de sortie de la salle de réveil chirurgical et de l'hôpital suite à la plupart des cas chirurgicaux. Par conséquent, la douleur postopératoire et les NVPO entraînent une augmentation des coûts de soins. En réduisant ces complications chirurgicales, les patients peuvent sortir plus rapidement de la salle de réveil, ce qui réduit l'utilisation des ressources et les dépenses. Cela est particulièrement vrai pour les cas chirurgicaux de routine (cholécystectomie laparoscopique - ablation de la vésicule biliaire, procédures gynécologiques, chirurgie gastrique) qui peuvent être opérés le jour même et renvoyés à domicile si leur douleur peut être traitée de manière adéquate. Cela s'applique également aux patients hospitalisés où un contrôle supérieur de la douleur et moins de NVPO nécessitent moins de soins infirmiers et potentiellement une sortie plus précoce.

L'origine de la douleur après chirurgie laparoscopique est multifactorielle avec une douleur provenant du site d'incision, un traumatisme direct dans la zone de dissection chirurgicale, des micro-déchirures péritonéales et une inflammation due à l'étirement lors de l'insufflation et une irritation péritonéale et diaphragmatique due au CO2 résiduel après le pneumopéritoine. est dégonflé. Parce que cette douleur est multifactorielle - une approche multifactorielle est nécessaire. Bien que la douleur somatique associée à l'incision de la paroi abdominale réponde bien aux blocs nerveux ou aux médicaments opiacés, la douleur viscérale due à l'étirement, à la compression, à la privation d'oxygène et à l'inflammation induits par le pneumopéritoine pendant la chirurgie est moins sensible à ces interventions. Cependant, la douleur viscérale peut être traitée par des anesthésiques topiques pulvérisés directement sur les terminaisons nerveuses de la muqueuse péritonéale viscérale et de la surface du diaphragme. Ces connaissances ont donné lieu à des recherches approfondies sur les effets de l'application d'anesthésiques topiques sur la surface péritonéale pendant la chirurgie laparoscopique dans le but de réduire la douleur postopératoire et les complications qui l'accompagnent. Des conclusions assez claires peuvent être tirées de l'examen des recherches portant sur l'application d'anesthésiques topiques sur le péritoine, les diaphragmes et le site chirurgical : ils réduisent efficacement la douleur postopératoire et l'utilisation d'opioïdes. Ils n'ont aucun des effets indésirables des opioïdes administrés par voie systémique tels que la sédation, la dépression respiratoire, la nausée ou la dysmotilité gastro-intestinale. Ils sont sûrs et relativement peu coûteux. Leur utilisation entraîne une progression plus rapide vers la marche, moins de douleur au bout de l'épaule, moins de nausées et de vomissements postopératoires, une sortie plus précoce de la salle de réveil et, dans certaines études, une sortie plus précoce de l'hôpital.

Malgré ces recherches et les recommandations internationales d'utilisation de cette thérapie, l'application d'anesthésique topique pendant la chirurgie laparoscopique n'est pas systématiquement utilisée par la plupart des chirurgiens généralistes ou obstétricaux. Il y a probablement deux raisons interdépendantes à ce manque d'adoption de ce concept simple. Premièrement, il n'existe aucune méthode simple pour délivrer des anesthésiques topiques à la surface péritonéale. La plupart des études diluaient le médicament avec de grands volumes de solution saline (le rendant moins puissant et moins susceptible de fonctionner), puis l'injectaient dans un trocart où la gravité emportait la solution directement dans les gouttières dépendantes de la gravité. On ne s'attendrait pas à ce que ce type de système d'administration optimise les résultats d'un quelconque médicament à action topique étant donné que la majorité de la surface péritonéale n'est jamais exposée à l'anesthésique. Deuxièmement, les réductions de la douleur rapportées dans la plupart des études sur les anesthésiques topiques étaient positives mais pas assez impressionnantes pour que les chirurgiens changent de pratique. Cette réduction marginale de la douleur post-opératoire est probablement due à ces systèmes d'administration médiocres avec une application non dirigée du médicament et aux grandes variations des concentrations de médicament, du site d'administration et du moment de l'application. Les études qui ont utilisé une pulvérisation plus dirigée semblent montrer de meilleurs résultats. Une méta-analyse de 2010 conclut que les études futures ne devraient pas être conçues pour déterminer si l'anesthésie locale intrapéritonéale topique est efficace (ceci est déjà prouvé), mais plutôt cette recherche devrait se concentrer sur l'optimisation de la méthode d'administration (en aérosol), le lieu d'application, le moment de l'administration du médicament l'administration, ainsi que la dose et la concentration du médicament.

Cette étude est conçue pour répondre à ces questions. Les enquêteurs utiliseront un anesthésique topique (à savoir 0,25 % de ropivacaïne) délivré directement sur les sites cibles au début et à la fin de la chirurgie. Le médicament sera administré à l'aide d'un système d'administration peu coûteux qui dirigera un fin brouillard de médicament directement sur les zones de la cavité péritonéale qui sont théoriquement la cause de la douleur post-opératoire (diaphragmes, surface abdominale péritonéale, site de dissection chirurgicale). Notre objectif principal est d'évaluer l'efficacité de l'anesthésie topique intrapéritonéale pour réduire la douleur postopératoire, les besoins en opioïdes chez les patients subissant une procédure laparoscopique gynécologique laparoscopique pour l'utérus ou une pathologie bénigne annexielle.

Matériels et méthodes:

Conception:

Essai prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, stratifié par pathologie (utérus ou annexiel bénin).

Soumission à Clinicaltrials.gov : Ce plan d'étude sera soumis à Clinicaltrials.gov registre d'essais prospectifs comme l'exigent de nombreuses revues.

Les patients:

Femmes devant subir une intervention laparoscopique gynécologique élective pour une pathologie bénigne de l'utérus ou des annexes

Intervention:

Les patients seront randomisés pour recevoir de la ropivicaïne 0,25 % 40 ml (100 mg) ou un placebo (NaCl 0,9 %) selon une liste de randomisation stratifiée par pathologie délivrée de la manière suivante :

• le derme des sites portes recevra chacun 2 ml de médicament au début de l'intervention (volume total 6 ml).
• après insufflation de l'abdomen, la moitié de la ropivacaïne restante sera atomisée sur chaque zone sous-diaphragmatique (3,5 ml + 3,5 ml), sur le site de dissection chirurgicale (3 ml) et de manière diffuse sur la surface péritonéale (dôme de l'abdomen et surface du intestin visible) (7 ml). À la fin du cas, le médicament restant doit être atomisé à nouveau sur les mêmes zones, en utilisant les mêmes volumes.

Résultat principal mesuré :

1. Intensité de la douleur postopératoire (score NRS. NRS ; 0 = pas de douleur et 10 = pire douleur possible) à 6h post-opératoire.

Résultats secondaires mesurés

1. Besoins totaux en analgésiques opioïdes postopératoires dans les 48 premières heures postopératoires ou jusqu'à la sortie
2. Besoins post-opératoires d'analgésiques opioïdes de secours dans les 6 premières heures post-opératoires
3. Scores d'intensité de la douleur postopératoire au cours des 48 premières heures postopératoires ou jusqu'à la sortie - mesurés aux temps 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 heures
4. Douleur post-opératoire à l'épaule (score NRS. NRS ; 0 = pas de douleur et 10 = pire douleur possible) scores d'intensité pendant les 48 premières heures postopératoires ou jusqu'à la sortie - mesurés aux temps 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 heures
5. Scores de description verbale des nausées et vomissements postopératoires (0 = aucun symptôme, 1 = nausées, 2 = nausées et vomissements) - mesurés aux temps 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 heures
6. Scores de sédation post-opératoire (La sédation sera évaluée à l'aide d'un score de sédation Ramsay en 6 points : 1 = anxieux et agité, 2 = coopératif, tranquille, orienté, 3 = ne répond qu'aux commandes verbales, 4 = endormi avec une réponse rapide à la stimulation lumineuse, 5 = endormi sans réponse à la stimulation lumineuse, 6 = non réactif) mesuré aux temps 0, 1, 2, 4, 6 heures
7. Délai jusqu'à la sortie de la salle de réveil
8. Délai jusqu'à la sortie de l'hôpital
9. Temps jusqu'à la première flatulence ou à la selle
10. Temps jusqu'à la marche.

Médicament à l'étude :

Médicament à l'étude : ropivacaïne 0,25 % (2,5 mg/ml - 100 mg au total), un anesthésique local fabriqué par Astra Zeneca (Basiglio, MI, Italie).

Placebo : solution saline à 0,9 % (Fresenius Kabi, Isola della Scala, VR, Italie). Le médicament et le placebo de l'étude seront fournis gratuitement par les sociétés de fabrication, qui n'auront aucun autre rôle dans l'étude.

Médicament et placebo préparés dans des conditions stériles dans une seringue spécifique au bloc opératoire. par un O.R. infirmière, qui par la suite ne sera pas impliquée dans l'intervention chirurgicale ni dans la prise en charge du patient en salle de réveil.

La génération de séquences aléatoires par une table de nombres aléatoires générée par ordinateur sera utilisée pour randomiser chaque flacon. Les enregistrements du placebo par rapport au médicament actif seront conservés par le bloc opératoire. coordinateur, et non disponible pour les investigateurs jusqu'à la fin de l'analyse des données de l'étude.

Appareil d'étude :

Le dispositif de pulvérisation chirurgicale Optispray [marquage CE (0050)], fabriqué par AbViser Medical, Salt Lake City, UT, États-Unis, sera fourni gratuitement par la société de fabrication, qui n'aura aucun autre rôle dans l'étude.

Procédure:

1. Les patients potentiellement éligibles seront dépistés et consentis au moment de l'évaluation chirurgicale préopératoire (la veille ou le matin de la chirurgie).

2. Une procédure d'anesthésie standard sera effectuée pour tous les patients.

• Prémédication avec midazolam 0,03mg/kg I.V.
• Induction au propofol 2 mg/kg. Entretien avec propofol 6mg/kg/h I.V.
• Relaxation musculaire avec le cisatracurium, inversion avec la néostigmine et l'atropine

• L'analgésie peropératoire sera standardisée et administrée par l'anesthésiste à tous les patients :

  • Fentanyl 2mcg/kg I.V. à l'induction, puis 2mcg/kg 5 min avant l'incision chirurgicale et 2mcg/kg 30 minutes avant la fin de la chirurgie
  • Rémifentanil 0,1-0,3 mcg/kg/min I.V.

  • Acétaminophène 1g I.V. et kétoprofène 100 mg I.V. sera administré 30 minutes avant la fin de la chirurgie 4. Un antiémétique peropératoire standard (Ondansétron 4 mg I.V.) sera administré par anesthésie 15 minutes avant la fin de la chirurgie.

    5. Toutes les laparoscopies seront effectuées de manière standardisée

    1. Pneumopéritoine à ciel ouvert (pression d'insufflation 20 mmHg)
    2. Insertion de 3 trocarts
    3. Pression intra-abdominale maintenue à 12 mmHg

    4. Chirurgie utérine ou ovarienne de manière standardisée

       6. Toutes les livraisons de médicaments à l'étude seront effectuées de manière standardisée

    un. Tous les sites d'accès recevront une injection de 2 ml/chaque médicament à l'étude avant l'insertion du trocart b. Immédiatement après l'insufflation, le dispositif de pulvérisation chirurgicale Optispray sera inséré dans l'abdomen et dirigé vers les diaphragmes, le dôme de l'abdomen gonflé, le péritoine de l'intestin et le site de dissection chirurgicale et le médicament à l'étude sera administré sous forme de pulvérisation atomisée dans les volumes suivants :

• chaque zone sous-diaphragmatique 3,5 ml + 3,5 ml
• site de dissection chirurgicale 3 ml

• diffuse à travers la surface péritonéale (dôme de l'abdomen et surface de l'intestin visible) 7 ml. À la fin du cas, le médicament restant doit être atomisé à nouveau sur les mêmes zones, en utilisant les mêmes volumes.

  c. À la fin du cas - ce processus sera répété avec le médicament restant (pas d'injections répétées au site du port).

  7. Analgésiques postopératoires :

• les patients recevront de l'acétaminophène 1g I.V. 6h après la chirurgie, puis acétaminophène 1g per os toutes les 8h

• l'analgésique de secours sera Tramadol 100 mg dans 50 ml de solution saline à 0,9 % I.V., précédé de I.V. 0,01 mg/kg de dropéridol.

  8. Rescue antiémétiques post-opératoires :

• ondansétron 4mg I.V. (Maximum pour 3 fois/jour)

Procédure de collecte des données Les données seront collectées par l'investigateur et stockées dans le Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana. Des ensembles de données électroniques seront préparés et ne comprendront que des données anonymes. L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du programme informatique SPSS v.18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Risques pour le patient :

Le seul risque pour le patient de cette étude est le risque de toxicité de l'anesthésique local. La toxicité des anesthésiques locaux comprend les convulsions et les arythmies ventriculaires. Aux doses actuellement sélectionnées, cette probabilité est très faible pour les raisons suivantes : les doses sélectionnées sont inférieures aux doses toxiques décrites par la notice de la ropivacaïne injectée, et pourtant cette dose n'est pas injectée mais plutôt pulvérisée sur la surface péritonéale. Bien qu'il ne fasse aucun doute qu'une partie du médicament sera absorbée, cela se produira avec le temps et les niveaux de pointe n'atteindront pas ceux attendus lorsqu'un médicament est injecté par voie intraveineuse. Enfin, des études antérieures de la littérature ont utilisé des doses similaires et ne décrivent aucune toxicité dans leurs patients ni des concentrations sériques toxiques lorsqu'elles sont appliquées sur la surface péritonéale.

Bénéfices pour le patient Cette procédure a déjà prouvé sa capacité à réduire la douleur postopératoire dans de nombreuses études mais n'est pas utilisée en routine. Par conséquent, le patient a une probabilité de 50 % de recevoir le médicament anesthésique actif et peut raisonnablement s'attendre à ressentir moins de douleur s'il se trouve dans ce bras de l'étude. De plus, s'ils ont moins de douleur et utilisent moins d'opiacés, ils peuvent avoir moins de nausées et peuvent sortir plus rapidement de la salle de réveil et éventuellement de l'hôpital.

Analyse statistique Les enquêteurs examineront séparément les interventions chirurgicales utérines et les interventions chirurgicales annexielles.

Détermination de la taille de l'échantillon :

Réduction de la douleur : l'intention de l'étude est de montrer une réduction cliniquement significative de la douleur (pas seulement statistiquement significative). Cela peut être difficile à définir s'ils ont une douleur de base relativement faible, mais la plupart des patients ayant subi des chirurgies laparoscopiques autres que très mineures qui ont été étudiées dans le passé se réveillent avec des scores de douleur compris entre 4 et 6 - 6 étant plus typique. Une réduction du score de douleur de 1,5 correspondrait à une réduction de la douleur de 25 % ou plus (et les chercheurs savent, grâce à des études antérieures, qu'une réduction de 1,3 ou 23 % est la limite inférieure d'une réduction de la douleur cliniquement significative).

Une taille d'échantillon de 45 dans chaque groupe (traitement contre contrôle) aura une puissance de 80 % pour détecter une différence de moyenne de 1 500 (la différence entre une moyenne du groupe 1 de 6 000 et une moyenne du groupe 2 de 4 500) en supposant que l'écart type commun est de 2,500 en utilisant un test t à deux groupes avec un niveau de signification bilatéral de 0,050.

En raison d'abandons potentiels, les investigateurs incluront 50 patientes dans chaque groupe, pour un total de 200 patientes (100 subissant des procédures utérines et 100 subissant des procédures annexielles). Une analyse statistique sera effectuée le cas échéant.