Intraperitoneal atomisering av ropivakain under gynekologisk laparoskopisk kirurgi

Introduksjon:

Laparoskopisk kirurgi har erstattet åpne kirurgiske teknikker for et stort antall abdominale generelle kirurgiske og gynekologiske inngrep. Smerte etter laparoskopisk kirurgi fortsetter imidlertid å være et klinisk viktig problem med 80 % eller flere pasienter som trenger opioidanalgesi postoperativt for å kontrollere smertene. Postoperative smerter og i mindre grad postoperative kvalme og oppkast (PONV) er hovedfaktorene som fører til forsinket utskrivning fra det kirurgiske utvinningsrommet og fra sykehuset etter de fleste kirurgiske tilfeller. Derfor fører postoperativ smerte og PONV til økte pleiekostnader. Ved å redusere disse kirurgiske komplikasjonene kan pasienter skrives ut fra utvinningsrommet raskere, noe som fører til redusert ressursutnyttelse og kostnad. Dette gjelder spesielt for rutinemessige kirurgiske tilfeller (laparoskopisk kolecystektomi - fjerning av galleblæren, gynekologiske prosedyrer, magekirurgi) som har potensial for operasjon samme dag og utskrivning til hjemmet hvis smerten kan behandles tilstrekkelig. Det gjelder også for innlagte tilfeller der overlegen smertekontroll og mindre PONV krever mindre sykepleie og potensielt tidligere utskrivning.

Opprinnelsen til smerte etter laparoskopisk kirurgi er multifaktoriell med smerter som oppstår fra snittstedet, direkte traumer i området for kirurgisk disseksjon, peritoneale mikrotårer og betennelse på grunn av strekking under insufflasjon og peritoneal- og diafragma-irritasjon fra den resterende CO2 som er igjen etter pneumoperitoneum er deflatert. Fordi denne smerten er multifaktoriell - en multifaktoriell tilnærming er nødvendig. Selv om den somatiske smerten forbundet med bukveggssnittet reagerer godt på nerveblokker eller opiatmedisiner, reagerer visceral smerte på grunn av pneumoperitoneumindusert strekking, kompresjon, oksygenmangel og betennelse under operasjonen mindre på disse intervensjonene. Visceral smerte kan imidlertid behandles med lokalbedøvelse sprayet direkte på nerveendene av den viscerale peritoneale slimhinnen og diafragmaoverflaten. Denne kunnskapen har resultert i omfattende forskning som studerer effekten av å påføre lokalbedøvelse på peritonealoverflaten under laparoskopisk kirurgi i et forsøk på å redusere postoperativ smerte og de medfølgende komplikasjoner. Ganske klare konklusjoner kan trekkes fra gjennomgang av forskningen som undersøker lokal anestesipåføring på bukhinnen, mellomgulvet og operasjonsstedet: de reduserer effektivt postoperativ smerte og opioidbruk. De har ingen av de negative effektene av systemisk administrerte opioider som sedasjon, respirasjonsdepresjon, kvalme eller GI-dysmotilitet. De er trygge og relativt rimelige. Bruken av dem resulterer i tidligere progresjon til ambulasjon, mindre smerter i skulderspissen, mindre postoperativ kvalme og oppkast, tidligere utskrivning fra utvinningsrommet og i noen studier tidligere utskrivning fra sykehus.

Til tross for denne forskningen og internasjonale anbefalinger om å bruke denne terapien, brukes topisk anestesibehandling under laparoskopisk kirurgi ikke rutinemessig av de fleste generelle eller obstetriske kirurger. Det er sannsynligvis to sammenhengende årsaker til denne mangelen på å ta i bruk dette enkle konseptet. For det første finnes det ingen enkel metode for å tilføre lokalbedøvelse til den peritoneale overflaten. De fleste studier fortynnet stoffet med store volumer saltvann (gjør det mindre potent og mindre sannsynlig å virke), og injiserte det deretter i en trokar der tyngdekraften tok løsningen rett inn i de gravitasjonsavhengige rennene. Denne typen leveringssystem vil ikke forventes å optimalisere resultatene av noen topisk aktive medisiner siden størstedelen av peritonealoverflaten aldri eksponeres for anestesimidlet. For det andre var smertereduksjonene rapportert i de fleste aktuelle anestesistudier positive, men ikke imponerende nok til at kirurger kunne endre praksis. Denne marginale reduksjonen i postoperativ smerte skyldes sannsynligvis disse dårlige leveringssystemene med ikke-rettet påføring av medikamentet og de store variasjonene i legemiddelkonsentrasjoner, leveringssted og tidspunkt for påføring. Studier som brukte mer rettet spray ser ut til å vise bedre resultater. En metaanalyse fra 2010 konkluderer med at fremtidige studier ikke bør utformes for å avgjøre om lokal intraperitoneal lokalbedøvelse er effektiv (dette er allerede bevist), snarere bør denne forskningen fokusere på optimalisering av leveringsmetoden (aerosolisert), plassering av påføring, tidspunkt for medikament. levering, og medikamentdose og konsentrasjon.

Denne studien er laget for å ta opp disse problemene. Etterforskerne vil bruke lokalbedøvelse (nemlig 0,25 % ropivakain) levert direkte på målstedene både ved begynnelsen og slutten av operasjonen. Legemidlet vil bli levert ved hjelp av et rimelig leveringssystem som vil lede en fin tåke av medikament direkte til områdene i bukhulen som teoretisk er årsaken til postoperasjonssmerter (diafragma, peritoneal abdominal overflate, kirurgisk disseksjonssted). Vårt primære mål er å vurdere effekten av intraperitoneal topisk anestesi for å redusere postoperativ smerte, opioidbehov hos pasienter som gjennomgår laparoskopisk gynekologisk laparoskopisk prosedyre for livmor eller adnexal benign patologi.

Materialer og metoder:

Design:

Prospektiv, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie stratifisert etter patologi (livmor eller benign adnexal).

Innsending av Clinicaltrials.gov: Dette studiedesignet vil bli sendt til clinicaltrials.gov potensielle forsøksregister som kreves av mange tidsskrifter.

Pasienter:

Kvinner planlagt for elektiv gynekologisk laparoskopisk prosedyre for livmor eller adnexal benign patologi

Innblanding:

Pasienter vil bli randomisert til ropivicain 0,25 % 40 ml (100 mg) eller placebo (NaCl 0,9 %) i henhold til en randomiseringsliste stratifisert etter patologi levert på følgende måte:

• dermaet på portalstedene vil hver bli injisert med 2 ml medikament ved begynnelsen av operasjonen (totalt volum 6 ml).
• etter insufflasjon av magen, vil halvparten av det gjenværende ropivakainet forstøves på hvert subdiafragmatisk område (3,5 ml + 3,5 ml), på det kirurgiske disseksjonsstedet (3 ml) og diffust over den peritoneale overflaten (kuppelen på buken og overflaten av magen). synlig tarm) (7ml). På slutten av tilfellet skal den gjenværende medisinen forstøves igjen på de samme områdene, med samme volumer.

Målt primært resultat:

1. Postoperativ smerteintensitet (NRS-score. NRS; 0 = ingen smerte og 10 = verre smerte mulig) 6 timer etter operasjonen.

Sekundære utfall målt

1. Totalt postoperativt behov for opioidanalgetika de første 48 timene postoperativt eller frem til utskrivning
2. Postoperative behov for redningsopioidanalgetika i de første 6 timer etter operasjon
3. Postoperativ smerteintensitet i løpet av de første 48 timene postoperativt eller frem til utskrivning - målt til tidene 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 timer
4. Postoperative skuldersmerter (NRS-score. NRS; 0 = ingen smerte og 10 = verre smerte mulig) intensitetsscore i løpet av de første 48 timene postoperativt eller frem til utskrivning - målt til tidene 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 timer
5. Postoperativ kvalme og oppkast verbal beskrivelsesscore (0 = ingen symptomer, 1 = kvalme, 2 = kvalme og oppkast) - målt til tidene 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 timer
6. Postoperativ sedasjonsskår (Sedasjon vil bli evaluert ved å bruke en Ramsay sedasjonsscore på 6 poeng: 1= engstelig og opphisset, 2 = samarbeidsvillig, rolig, orientert, 3 = reagerer kun på verbale kommandoer, 4 = sover med rask respons på lysstimulering, 5 = sover uten respons på lysstimulering, 6 = ikke-responsiv) målt til tidene 0, 1, 2, 4, 6 timer
7. Tid til utskrivning fra gjenvinningsrommet
8. Tid til utskrivning fra sykehus
9. Tid til første flatus eller tarmbevegelse
10. Tid til ambulasjon.

Studie medikament:

Studiemedisin: ropivakain 0,25 % (2,5 mg/ml - 100 mg totalt) et lokalbedøvelsesmiddel produsert av Astra Zeneca (Basiglio, MI, Italia).

Placebo: Saltvann 0,9 % (Fresenius Kabi, Isola della Scala, VR, Italia). Studiemedisin og placebo vil bli gitt gratis av produksjonsselskapene, som ikke vil ha noen annen rolle i studien.

Legemiddel og placebo tilberedt under sterile forhold i en spesifikk sprøyte i O.R. av en O.R. sykepleier, som deretter ikke vil være involvert i den kirurgiske operasjonen og heller ikke i pasientbehandlingen på oppvarmingsrommet.

Tilfeldig sekvensgenerering av en datamaskingenerert tilfeldig talltabell vil bli brukt til å randomisere hvert hetteglass. Registreringer av placebo versus aktivt medikament vil bli oppbevart av O.R. koordinator, og ikke tilgjengelig for etterforskere før slutten av studiedataanalysen.

Studieenhet:

Optispray kirurgisk sprayenhet [CE-merke (0050)], produsert av AbViser Medical, Salt Lake City, UT, U.S.A. vil bli levert gratis av produksjonsselskapet, som ikke vil ha noen annen rolle i studien.

Fremgangsmåte:

1. Potensielt kvalifiserte pasienter vil bli screenet og samtykket på tidspunktet for preoperativ kirurgisk evaluering (kvelden før eller morgenen etter operasjonen).

2. En standard anestesiprosedyre vil bli utført for alle pasienter.

• Premedisinering med midazolam 0,03mg/kg I.V.
• Induksjon med propofol 2 mg/kg. Vedlikehold med propofol 6mg/kg/t I.V.
• Muskelavspenning med cisatracurium, reversering med neostigmin og atropin

• Intraoperativ analgesi vil bli standardisert og administrert av anestesilege til alle pasienter:

  • Fentanyl 2mcg/kg I.V. ved induksjon, deretter 2mcg/kg 5 minutter før kirurgisk snitt og 2mcg/kg 30 minutter før slutten av operasjonen
  • Remifentanil 0,1-0,3 mcg/kg/min I.V.

  • Paracetamol 1 g I.V. og Ketoprofen 100 mg I.V. vil bli administrert 30 minutter før slutten av operasjonen 4. Et standard intraoperativt antiemetikum (Ondansetron 4 mg I.V.) vil bli administrert ved anestesi 15 minutter før slutten av operasjonen.

    5. Alle laparoskopier vil bli utført på en standardisert måte

    1. Pneumoperitoneum ved åpen teknikk (insufflasjonstrykk 20 mmHg)
    2. Innsetting av 3 trokarer
    3. Intraabdominalt trykk holdt på 12 mmHg

    4. Livmor- eller ovariekirurgisk prosedyre på en standardisert måte

       6. All studiemedikamentlevering vil bli utført på en standardisert måte

    en. Alle portsteder vil bli injisert med 2 ml/hvert studiemedisin før trokarinnsetting. Umiddelbart etter insufflasjon vil Optispray kirurgisk sprayenhet settes inn i magen og rettet mot diafragmaene, kuppelen på oppblåst mage, tarmbukhinnen og kirurgisk disseksjonssted, og studiemedikamentet vil bli levert som en forstøvet spray i følgende volumer:

• hvert subdiafragmatisk område 3,5 ml + 3,5 ml
• kirurgisk disseksjonssted 3 ml

• diffust over peritonealoverflaten (kuppelen på buken og overflaten av den synlige tarmen) 7 ml. På slutten av tilfellet skal den gjenværende medisinen forstøves igjen på de samme områdene, med samme volumer.

  c. På slutten av saken - denne prosessen vil bli gjentatt med det gjenværende stoffet (ingen gjentatte portinjeksjoner).

  7. Postoperative analgetika:

• pasienter vil få Acetaminophen 1g I.V. 6 timer etter operasjonen, deretter acetaminophen 1 g per os hver 8. time

• rednings-analgetikum vil være Tramadol 100 mg i 50 ml 0,9 % saltvann I.V., etterfulgt av I.V. 0,01mg/kg droperidol.

  8. Rescue postoperative antiemetika:

• ondansetron 4mg I.V. (Maksimalt 3 ganger/dag)

Datainnsamlingsprosedyre Data vil bli samlet inn av etterforsker og lagret i Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana. Elektroniske datasett vil bli utarbeidet med kun anonyme data. Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS v.18 dataprogram (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Risikoer for pasienten:

Den eneste risikoen for pasienten fra denne studien er risikoen for lokalbedøvelsestoksisitet. Toksisiteten til lokalbedøvelse inkluderer anfall og ventrikulære arytmier. Ved de for øyeblikket valgte dosene er dette svært lav sannsynlighet av følgende grunner: de valgte dosene er under de toksiske dosene som er beskrevet i pakningsvedlegget for injisert ropivakain, og likevel blir denne dosen ikke injisert i stedet for å sprayes på den peritoneale overflaten. Selv om det ikke er noen tvil om at noe av legemidlet vil bli absorbert, vil dette skje over tid og toppnivåene vil ikke oppnå det som forventes når et legemiddel injiseres i.V. Til slutt har tidligere litteraturstudier brukt lignende doser og beskriver ingen toksisitet i deres pasienter eller toksiske serumkonsentrasjoner når de påføres den peritoneale overflaten.

Fordeler for pasienten Denne prosedyren er allerede bevist å redusere postoperativ smerte i en rekke studier, men brukes ikke rutinemessig. Derfor har pasienten 50 % sannsynlighet for å få levert det aktive anestesimiddelet og kan rimeligvis forvente å ha mindre smerter hvis de er i den delen av studien. Videre, hvis de har redusert smerte og bruker færre opiater, kan de ha mindre kvalme og de kan bli skrevet ut fra utvinningsrommet og muligens fra sykehuset raskere.

Statistisk analyse Etterforskerne vil undersøke separat livmorkirurgiske prosedyrer og adnexale kirurgiske prosedyrer.

Bestemmelse av prøvestørrelse:

Smertereduksjon: Studiens hensikt er å vise en KLINISK signifikant reduksjon i smerte (ikke bare statistisk signifikant). Dette kan være vanskelig å definere hvis de har relativt lave smerter ved baseline, men de fleste pasienter med alt annet enn svært små laparoskopiske operasjoner som har blitt studert tidligere, våkner opp med smertescore i området 4-6 - 6 er mer typiske. En smertescorereduksjon på 1,5 vil være 25 % eller mer smertereduksjon (og etterforskerne vet fra tidligere studier at 1,3 eller 23 % reduksjon er den nedre grensen for klinisk signifikant smertereduksjon).

En prøvestørrelse på 45 i hver gruppe (behandling vs kontroll) vil ha 80 % kraft til å oppdage en forskjell i gjennomsnitt på 1.500 (forskjellen mellom et gruppe 1-gjennomsnitt på 6.000 og et gruppe 2-gjennomsnitt på 4.500) forutsatt at det vanlige standardavviket er 2.500 ved å bruke en to-gruppe t-test med et 0.050 tosidig signifikansnivå.

På grunn av potensielt frafall vil etterforskerne inkludere 50 pasienter i hver gruppe, for totalt 200 pasienter (100 som gjennomgår livmorprosedyrer og 100 som gjennomgår adnexal prosedyrer). Statistisk analyse vil bli utført etter behov.