Dootrzewnowa atomizacja ropiwakainy podczas ginekologicznej operacji laparoskopowej

Wstęp:

Chirurgia laparoskopowa zastąpiła otwarte techniki chirurgiczne w przypadku dużej liczby ogólnych zabiegów chirurgicznych i ginekologicznych w obrębie jamy brzusznej. Jednak ból po operacji laparoskopowej nadal stanowi klinicznie ważny problem, ponieważ 80% lub więcej pacjentów wymaga analgezji opioidowej po operacji w celu opanowania bólu. Ból pooperacyjny oraz w mniejszym stopniu pooperacyjne nudności i wymioty (PONV) są głównymi czynnikami prowadzącymi do opóźnionego wypisu z sali pooperacyjnej i ze szpitala po większości przypadków chirurgicznych. Stąd ból pooperacyjny i PONV prowadzą do wzrostu kosztów opieki. Dzięki zmniejszeniu tych powikłań chirurgicznych pacjenci mogą być wypisywani z sali pooperacyjnej szybciej, co prowadzi do zmniejszenia wykorzystania zasobów i wydatków. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku rutynowych przypadków chirurgicznych (cholecystektomia laparoskopowa – usunięcie pęcherzyka żółciowego, zabiegi ginekologiczne, chirurgia żołądka), które mają potencjał do operacji tego samego dnia i wypisu do domu, jeśli ich ból może być odpowiednio leczony. Dotyczy to również przypadków pacjentów hospitalizowanych, w których lepsza kontrola bólu i mniejsza liczba PONV wymagają mniejszej opieki pielęgniarskiej i potencjalnie wcześniejszego wypisu.

Geneza bólu po operacji laparoskopowej jest wieloczynnikowa i obejmuje ból wynikający z miejsca nacięcia, bezpośredniego urazu w okolicy dyssekcji chirurgicznej, mikrouszkodzeń otrzewnej oraz stanu zapalnego na skutek rozciągania podczas wdmuchiwania oraz podrażnienia otrzewnej i przepony przez zalegający po odmie otrzewnowej CO2 jest opróżniony. Ponieważ ten ból jest wieloczynnikowy - potrzebne jest podejście wieloczynnikowe. Chociaż ból somatyczny związany z nacięciem ściany jamy brzusznej dobrze reaguje na blokady nerwów lub leki opiatowe, ból trzewny spowodowany rozciąganiem, uciskiem, niedotlenieniem i zapaleniem wywołanym odmą otrzewnową podczas operacji jest mniej wrażliwy na te interwencje. Jednak ból trzewny można leczyć miejscowymi środkami znieczulającymi rozpylanymi bezpośrednio na zakończenia nerwowe trzewnej wyściółki otrzewnej i powierzchni przepony. Wiedza ta zaowocowała szeroko zakrojonymi badaniami nad skutkami stosowania miejscowych środków znieczulających na powierzchnię otrzewnej podczas operacji laparoskopowych w celu zmniejszenia bólu pooperacyjnego i towarzyszących mu powikłań. Dość jednoznaczne wnioski można wyciągnąć z przeglądu badań dotyczących miejscowego stosowania środków znieczulających do otrzewnej, przepony i miejsca operowanego: skutecznie zmniejszają one ból pooperacyjny i stosowanie opioidów. Nie mają żadnych działań niepożądanych opioidów podawanych ogólnoustrojowo, takich jak uspokojenie polekowe, depresja oddechowa, nudności lub zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego. Są bezpieczne i stosunkowo niedrogie. Ich stosowanie skutkuje wcześniejszą progresją do chodzenia, mniejszym bólem koniuszka barku, mniejszą liczbą pooperacyjnych nudności i wymiotów, wcześniejszym wypisem z sali pooperacyjnej, a w niektórych badaniach wcześniejszym wypisem ze szpitala.

Pomimo tych badań i międzynarodowych zaleceń dotyczących stosowania tej terapii, miejscowe stosowanie znieczulenia podczas operacji laparoskopowej nie jest rutynowo stosowane przez większość chirurgów ogólnych lub położniczych. Istnieją prawdopodobnie dwie powiązane ze sobą przyczyny braku przyjęcia tej prostej koncepcji. Po pierwsze, nie istnieje prosta metoda dostarczania miejscowych środków znieczulających na powierzchnię otrzewnej. W większości badań lek rozcieńczano dużymi objętościami soli fizjologicznej (czyniąc go słabszym i mniej podatnym na działanie), a następnie wstrzykiwano go do trokara, gdzie grawitacja przenosiła roztwór prosto do rynien zależnych od grawitacji. Nie oczekuje się, że ten rodzaj systemu dostarczania optymalizuje wyniki jakiegokolwiek leku działającego miejscowo, ponieważ większość powierzchni otrzewnej nigdy nie jest narażona na działanie środka znieczulającego. Po drugie, zmniejszenie bólu zgłaszane w większości badań miejscowego znieczulenia było pozytywne, ale niewystarczające, aby chirurdzy zmienili praktykę. To marginalne zmniejszenie bólu pooperacyjnego jest prawdopodobnie spowodowane tymi słabymi systemami dostarczania z niekierowanym podaniem leku i dużymi różnicami w stężeniach leku, miejscu podania i czasie podania. Badania, w których stosowano bardziej ukierunkowany spray, wydają się wykazywać lepsze wyniki. Metaanaliza z 2010 roku wykazała, że ​​przyszłe badania nie powinny być projektowane w celu ustalenia, czy miejscowe znieczulenie miejscowe dootrzewnowe jest skuteczne (jest to już udowodnione), raczej badania te powinny koncentrować się na optymalizacji metody dostarczania (w postaci aerozolu), miejsca aplikacji, czasu podania leku dostarczanie oraz dawkę i stężenie leku.

Niniejsze badanie ma na celu rozwiązanie tych problemów. Badacze zastosują znieczulenie miejscowe (tj. 0,25% ropiwakainy) podawane bezpośrednio na miejsca docelowe zarówno na początku, jak i na końcu zabiegu. Lek będzie podawany za pomocą niedrogiego systemu dostarczania, który skieruje drobną mgiełkę leku bezpośrednio do obszarów jamy otrzewnej, które teoretycznie są przyczyną bólu pooperacyjnego (przepony, powierzchnia otrzewnej w jamie brzusznej, miejsce preparowania chirurgicznego). Naszym głównym celem jest ocena skuteczności znieczulenia miejscowego dootrzewnowego w zmniejszaniu bólu pooperacyjnego, zmniejszaniu zapotrzebowania na opioidy u pacjentek poddawanych laparoskopowej ginekologicznej procedurze laparoskopowej z powodu łagodnej patologii macicy lub przydatków.

Materiały i metody:

Projekt:

Prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie stratyfikowane według patologii (łagodna macica lub przydatki).

Zgłoszenie na stronie Clinicaltrials.gov: Ten projekt badania zostanie przesłany na stronę Clinicaltrials.gov rejestr badań prospektywnych, zgodnie z wymaganiami wielu czasopism.

Pacjenci:

Kobiety zaplanowane do planowego ginekologicznego zabiegu laparoskopowego z powodu łagodnej patologii macicy lub przydatków

Interwencja:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej ropiwikainę 0,25% 40 ml (100 mg) lub placebo (NaCl 0,9%) zgodnie z listą randomizacji podzieloną według patologii, przedstawioną w następujący sposób:

• do skóry właściwej w miejscach wrotnych zostanie wstrzyknięte 2 ml leku na początku zabiegu (całkowita objętość 6 ml).
• po insuflacji jamy brzusznej połowa pozostałej ropiwakainy zostanie rozpylona na każdą okolicę podprzeponową (3,5 ml + 3,5 ml), na miejsce rozwarstwienia chirurgicznego (3 ml) i rozproszona po powierzchni otrzewnej (kopuła brzucha i powierzchnia widoczne jelito) (7 ml). Na koniec przypadku pozostałe leki należy ponownie rozpylić na te same obszary, stosując te same objętości.

Zmierzony główny wynik:

1. Natężenie bólu pooperacyjnego (w skali NRS. NRS; 0 = brak bólu i 10 = możliwy silniejszy ból) po 6 godzinach od zabiegu.

Zmierzone wyniki drugorzędne

1. Całkowite pooperacyjne zapotrzebowanie na opioidowe leki przeciwbólowe w ciągu pierwszych 48 godzin po operacji lub do wypisu
2. Pooperacyjne zapotrzebowanie na doraźne opioidowe leki przeciwbólowe w ciągu pierwszych 6 godzin po operacji
3. Pooperacyjne oceny natężenia bólu w ciągu pierwszych 48 godzin po operacji lub do wypisu - mierzone w czasie 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 godzin
4. Pooperacyjny ból barku (skala NRS. NRS; 0 = brak bólu i 10 = możliwy silniejszy ból) wyniki intensywności w ciągu pierwszych 48 godzin po operacji lub do wypisu - mierzone w czasie 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 godzin
5. Wyniki słownego opisu nudności i wymiotów pooperacyjnych (0 = brak objawów, 1 = nudności, 2 = nudności i wymioty) — mierzone w czasie 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 godzin
6. Wyniki sedacji pooperacyjnej (sedacja zostanie oceniona za pomocą 6-punktowej skali sedacji Ramsaya: 1 = niespokojny i pobudzony, 2 = chętny do współpracy, spokojny, zorientowany, 3 = reaguje tylko na polecenia słowne, 4 = śpi z energiczną reakcją na stymulację światłem, 5 = sen bez reakcji na stymulację światłem, 6 = brak reakcji) mierzone w czasie 0, 1, 2, 4, 6 godzin
7. Czas do wypisu z sali pooperacyjnej
8. Czas do wypisu ze szpitala
9. Czas do pierwszego wzdęcia lub wypróżnienia
10. Czas do chodzenia.

Badany lek:

Badany lek: ropiwakaina 0,25% (2,5 mg/ml – łącznie 100 mg) środek miejscowo znieczulający produkowany przez firmę Astra Zeneca (Basiglio, MI, Włochy).

Placebo: sól fizjologiczna 0,9% (Fresenius Kabi, Isola della Scala, VR, Włochy). Badany lek i placebo zostaną dostarczone bezpłatnie przez firmy produkujące, które nie będą odgrywać żadnej innej roli w badaniu.

Lek i placebo przygotowane w sterylnych warunkach w specjalnej strzykawce na sali operacyjnej. przez O.R. pielęgniarka, która później nie będzie uczestniczyć w operacji ani w opiece nad pacjentem na sali pooperacyjnej.

Losowe generowanie sekwencji przez wygenerowaną komputerowo tabelę liczb losowych zostanie wykorzystane do losowego przydzielenia każdej fiolki. Zapisy dotyczące placebo i aktywnego leku będą przechowywane przez salę operacyjną. koordynatora i niedostępne dla badaczy do czasu zakończenia analizy danych z badania.

Urządzenie do nauki:

Urządzenie do natryskiwania chirurgicznego Optispray [znak CE (0050)], wyprodukowane przez AbViser Medical, Salt Lake City, UT, USA zostanie dostarczone bezpłatnie przez firmę produkcyjną, która nie będzie odgrywać żadnej innej roli w badaniu.

Procedura:

1. Potencjalnie kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu i wyrażeniu zgody w czasie przedoperacyjnej oceny chirurgicznej (w noc przed operacją lub rano w dniu operacji).

2. U wszystkich pacjentów zostanie przeprowadzony standardowy zabieg znieczulający.

• Premedykacja midazolamem 0,03 mg/kg i.v.
• Indukcja propofolem 2 mg/kg. Podtrzymanie propofolem 6mg/kg/h I.V.
• Zwiotczenie mięśni za pomocą cisatrakurium, odwrócenie za pomocą neostygminy i atropiny

• Analgezja śródoperacyjna zostanie wystandaryzowana i podana przez anestezjologa wszystkim pacjentom:

  • Fentanyl 2mcg/kg I.V. przy indukcji, następnie 2mcg/kg 5 min przed nacięciem chirurgicznym i 2mcg/kg 30 min przed zakończeniem zabiegu
  • Remifentanyl 0,1-0,3 mcg/kg/min I.V.

  • Acetaminofen 1 g i.v. i Ketoprofen 100 mg i.v. zostanie podany 30 minut przed zakończeniem operacji 4. Standardowy środek przeciwwymiotny śródoperacyjny (ondansetron 4 mg i.v.) zostanie podany w znieczuleniu 15 minut przed zakończeniem operacji.

    5. Wszystkie laparoskopie będą wykonywane w sposób wystandaryzowany

    1. Odma otrzewnowa techniką otwartą (ciśnienie wdechowe 20 mmHg)
    2. Wprowadzenie 3 trokarów
    3. Ciśnienie wewnątrzbrzuszne utrzymywane na poziomie 12 mmHg

    4. Procedura chirurgiczna macicy lub jajnika w znormalizowany sposób

       6. Wszystkie dostawy badanych leków będą przeprowadzane w znormalizowany sposób

    A. Wszystkie miejsca wkłucia zostaną wstrzyknięte 2 ml/każdy badany lek przed wprowadzeniem trokara b. Natychmiast po insuflacji chirurgiczne urządzenie Optispray w sprayu zostanie wprowadzone do jamy brzusznej i skierowane w stronę przepony, sklepienia rozdętego brzucha, otrzewnej jelita i miejsca rozwarstwienia chirurgicznego, a badany lek zostanie dostarczony w postaci rozpylonego sprayu w następujących objętościach:

• każdy obszar pod przeponą 3,5 ml + 3,5 ml
• miejsce rozwarstwienia chirurgicznego 3 ml

• dyfuzyjnie przez powierzchnię otrzewnej (kopułę brzucha i powierzchnię widocznego jelita) 7 ml. Na koniec przypadku pozostałe leki należy ponownie rozpylić na te same obszary, stosując te same objętości.

  C. Na koniec przypadku - proces ten zostanie powtórzony z pozostałym lekiem (bez powtarzania iniekcji portu).

  7. Analgetyki pooperacyjne:

• pacjenci otrzymają paracetamol 1 g i.v. 6h po zabiegu, następnie acetaminofen 1g doustnie co 8h

• ratunkowym lekiem przeciwbólowym będzie Tramadol 100mg w 50 ml 0,9% soli fizjologicznej i.v., poprzedzone iv. 0,01 mg/kg droperydolu.

  8. Ratunkowe leki przeciwwymiotne pooperacyjne:

• ondansetron 4 mg i.v. (Maksymalnie 3 razy dziennie)

Procedura zbierania danych Dane będą gromadzone przez badacza i przechowywane w Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana. Przygotowane zostaną elektroniczne zbiory danych zawierające wyłącznie dane anonimowe. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu programu komputerowego SPSS v.18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Zagrożenia dla pacjenta:

Jedynym ryzykiem dla pacjenta wynikającym z tego badania jest ryzyko miejscowej toksyczności środka znieczulającego. Toksyczność miejscowych środków znieczulających obejmuje drgawki i komorowe zaburzenia rytmu. Przy obecnie dobranych dawkach jest to bardzo małe prawdopodobieństwo z następujących powodów: wybrane dawki są poniżej toksycznych dawek opisanych w ulotce dołączonej do opakowania ropiwakainy iniekcyjnej, a mimo to dawka ta nie jest wstrzykiwana, lecz rozpylana na powierzchnię otrzewnej. Chociaż nie ma wątpliwości, że część leku zostanie wchłonięta, nastąpi to z czasem, a szczytowe poziomy nie osiągną oczekiwanego poziomu, gdy lek jest wstrzykiwany dożylnie. Wreszcie, wcześniejsze badania literaturowe stosowały podobne dawki i nie opisują żadnej toksyczności w ich pacjentów ani toksycznych stężeń w surowicy po nałożeniu na powierzchnię otrzewnej.

Korzyści dla pacjenta W licznych badaniach udowodniono już, że ta procedura zmniejsza ból pooperacyjny, ale nie jest rutynowo stosowana. W związku z tym pacjent ma 50% prawdopodobieństwo podania aktywnego leku znieczulającego i może zasadnie oczekiwać, że będzie odczuwał mniejszy ból, jeśli znajduje się w tej części badania. Co więcej, jeśli zmniejszyli ból i używają mniej opiatów, mogą mieć mniej nudności i mogą zostać wypisani z sali pooperacyjnej, a być może szybciej ze szpitala.

Analiza statystyczna Badacze zbadają osobno procedury chirurgiczne macicy i procedury chirurgiczne przydatków.

Określenie wielkości próbki:

Redukcja bólu: Celem badania jest wykazanie KLINICZNIE istotnej redukcji bólu (nie tylko statystycznie istotnej). Może to być trudne do zdefiniowania, jeśli mają stosunkowo niski poziom bólu wyjściowego, ale większość pacjentów, którzy przeszli cokolwiek poza bardzo drobnymi operacjami laparoskopowymi, którzy byli badani w przeszłości, budzi się z oceną bólu w zakresie 4-6 – 6 jest bardziej typowym. Redukcja bólu o 1,5 oznaczałaby 25% lub więcej redukcji bólu (a badacze wiedzą z wcześniejszych badań, że 1,3 lub 23% redukcji to dolna granica klinicznie istotnej redukcji bólu).

Wielkość próby 45 w każdej grupie (leczenie vs kontrola) będzie miała 80% mocy do wykrycia różnicy w średnich 1500 (różnica między średnią Grupy 1 wynoszącą 6000 a średnią Grupy 2 wynoszącą 4500) przy założeniu, że wspólne odchylenie standardowe wynosi 2,500 przy użyciu dwugrupowego testu t z dwustronnym poziomem istotności 0,050.

Ze względu na potencjalne odpady, badacze włączą 50 pacjentek do każdej grupy, w sumie 200 pacjentek (100 poddawanych zabiegom macicznym i 100 poddawanym zabiegom przydatków). W razie potrzeby zostanie przeprowadzona analiza statystyczna.