Intraperitoneální atomizace ropivakainu během gynekologické laparoskopické chirurgie

Úvod:

Laparoskopická chirurgie nahradila otevřené chirurgické techniky u velkého počtu abdominálních obecně chirurgických a gynekologických intervencí. Bolest po laparoskopické operaci je však i nadále klinicky důležitým problémem s 80 % nebo více pacienty vyžadujícími opioidní analgezii po operaci ke kontrole bolesti. Pooperační bolest a v menší míře pooperační nauzea a zvracení (PONV) jsou hlavními faktory vedoucími k opožděnému propuštění z chirurgického zotavovacího sálu az nemocnice po většině chirurgických případů. Pooperační bolest a PONV tedy vedou ke zvýšeným nákladům na péči. Snížením těchto chirurgických komplikací mohou být pacienti propuštěni z zotavovací místnosti rychleji, což vede ke snížení využití zdrojů a nákladů. To platí zejména pro rutinní chirurgické případy (laparoskopická cholecystektomie - odstranění žlučníku, gynekologické výkony, operace žaludku), které mají potenciál pro operaci téhož dne a propuštění domů, pokud lze jejich bolest adekvátně léčit. Platí také pro hospitalizované případy, kdy lepší kontrola bolesti a menší PONV vyžadují méně ošetřovatelské péče a potenciálně dřívější propuštění.

Původ bolesti po laparoskopické operaci je multifaktoriální s bolestí vycházející z místa řezu, přímým traumatem v oblasti chirurgické disekce, peritoneálními mikrotrhlinami a zánětem v důsledku natažení při insuflaci a podrážděním pobřišnice a bránice zbytkovým CO2 zbývajícím po pneumoperitoneu je vypuštěný. Protože tato bolest je multifaktoriální – je potřeba multifaktoriální přístup. Ačkoli somatická bolest spojená s řezem břišní stěny dobře reaguje na nervové bloky nebo opiátové léky, viscerální bolest způsobená natažením, kompresí, nedostatkem kyslíku a zánětem vyvolaným pneumoperitoneem během operace na tyto intervence méně reaguje. Viscerální bolest však lze léčit lokálními anestetiky nastříkanými přímo na nervová zakončení viscerální peritoneální výstelky a povrchu bránice. Tyto poznatky vyústily v rozsáhlý výzkum studující účinky aplikace topických anestetik na povrch peritonea během laparoskopické operace ve snaze snížit pooperační bolest a komplikace s ní spojené. Z přehledu výzkumu zkoumajícího topickou aplikaci anestetika na peritoneum, bránice a místo chirurgického zákroku lze vyvodit poměrně jasné závěry: účinně snižují pooperační bolest a užívání opioidů. Nemají žádné nežádoucí účinky systémově podávaných opioidů, jako je sedace, respirační deprese, nauzea nebo GI dysmotilita. Jsou bezpečné a relativně levné. Jejich použití vede k dřívější progresi k chůzi, menší bolesti špičky ramene, menší pooperační nevolnosti a zvracení, časnějšímu propuštění z dospávacího pokoje a v některých studiích časnějšímu propuštění z nemocnice.

Navzdory tomuto výzkumu a mezinárodním doporučením používat tuto terapii topická aplikace anestetika při laparoskopické chirurgii není rutinně používána většinou všeobecných nebo porodnických chirurgů. Nepřijetí tohoto jednoduchého konceptu má pravděpodobně dva vzájemně související důvody. Za prvé, neexistuje žádná jednoduchá metoda pro dodávání topických anestetik na peritoneální povrch. Většina studií zředila lék velkým objemem fyziologického roztoku (což je méně účinný a méně pravděpodobně účinkoval), poté jej vstříkl do trokaru, kde gravitace nabrala roztok přímo do žlabů závislých na gravitaci. Neočekává se, že by tento typ aplikačního systému optimalizoval výsledky jakékoli topicky aktivní medikace, protože většina peritoneálního povrchu není nikdy vystavena anestetiku. Zadruhé, snížení bolesti uváděné ve většině studií topických anestetik bylo pozitivní, ale ne dostatečně působivé na to, aby chirurgové změnili praxi. Toto okrajové snížení pooperační bolesti je pravděpodobně způsobeno těmito špatnými systémy podávání s neřízenou aplikací léku a velkými rozdíly v koncentracích léku, místě podávání a načasování aplikace. Zdá se, že studie, které používaly cílenější sprej, vykazují lepší výsledky. Metaanalýza z roku 2010 dospěla k závěru, že budoucí studie by neměly být navrženy tak, aby určily, zda je lokální intraperitoneální lokální anestezie účinná (to je již prokázáno), spíše by se tento výzkum měl zaměřit na optimalizaci způsobu podání (aerosolizované), místo aplikace, načasování léku. dodání a dávka a koncentrace léčiva.

Tato studie je určena k řešení těchto problémů. Vyšetřovatelé použijí topické anestetikum (jmenovitě 0,25% ropivakain) dodávané přímo do cílových míst na začátku i na konci operace. Lék bude podáván pomocí levného dodávacího systému, který nasměruje jemnou mlhu léku přímo do oblastí peritoneální dutiny, které jsou teoreticky příčinou pooperační bolesti (bránice, peritoneální břišní povrch, místo chirurgické disekce). Naším primárním cílem je posoudit účinnost intraperitoneální topické anestezie při snižování pooperační bolesti, potřeby opioidů u pacientek podstupujících laparoskopický gynekologický laparoskopický výkon pro dělohu nebo adnexální benigní patologii.

Materiály a metody:

Design:

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie stratifikovaná podle patologie (uterus nebo adnexální benigní).

Zadání Clinicaltrials.gov: Tento návrh studie bude předložen na webu Clinicaltrials.gov registru prospektivních studií, jak to vyžaduje mnoho časopisů.

Pacienti:

Ženy plánované na elektivní gynekologický laparoskopický výkon pro dělohu nebo adnexální benigní patologii

Zásah:

Pacienti budou randomizováni k ropivicainu 0,25 % 40 ml (100 mg) nebo placebu (NaCl 0,9 %) podle randomizačního seznamu stratifikovaného podle patologie aplikovaného následujícím způsobem:

• do dermy v portálních místech budou každé injikovány 2 ml léku na začátku operace (celkový objem 6 ml).
• po insuflaci břicha bude polovina zbývajícího ropivakainu atomizována na každou subdiafragmatickou oblast (3,5 ml + 3,5 ml), na místo chirurgické disekce (3 ml) a difúzně přes peritoneální povrch (dóm břicha a povrch viditelné střevo) (7 ml). Na konci pouzdra se zbývající léčivo znovu rozpráší na stejné oblasti za použití stejných objemů.

Primární měřený výsledek:

1. Intenzita pooperační bolesti (skóre NRS. NRS; 0 = žádná bolest a 10 = možná horší bolest) 6 hodin po operaci.

Měření sekundárních výsledků

1. Celkové pooperační požadavky na opioidní analgetika během prvních 48 hodin po operaci nebo do propuštění
2. Pooperační záchranné opioidní analgetika během prvních 6 hodin po operaci
3. Skóre intenzity pooperační bolesti během prvních 48 hodin po operaci nebo do propuštění – měřeno v časech 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 hodin
4. Pooperační bolest ramene (skóre NRS. NRS; 0 = žádná bolest a 10 = možná horší bolest) skóre intenzity během prvních 48 hodin po operaci nebo do propuštění – měřeno v časech 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 hodin
5. Pooperační skóre slovního popisu nevolnosti a zvracení (0 = žádné příznaky, 1 = nevolnost, 2 = nauzea a zvracení) – měřeno v časech 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 hodin
6. Skóre pooperační sedace (Sedace bude hodnocena pomocí 6bodového Ramsayho sedativního skóre: 1 = úzkostný a neklidný, 2 = spolupracující, klidný, orientovaný, 3 = reaguje pouze na verbální příkazy, 4 = spící s rychlou reakcí na světelnou stimulaci, 5 = spánek bez reakce na světelnou stimulaci, 6 = nereagující) měřeno v časech 0, 1, 2, 4, 6 hodin
7. Čas do propuštění z zotavovací místnosti
8. Čas do propuštění z nemocnice
9. Doba do prvního plynatosti nebo stolice
10. Čas do chůze.

Studijní lék:

Studovaný lék: ropivakain 0,25 % (2,5 mg/ml - 100 mg celkem) lokální anestetikum vyráběné společností Astra Zeneca (Basiglio, MI, Itálie).

Placebo: fyziologický roztok 0,9 % (Fresenius Kabi, Isola della Scala, VR, Itálie). Study Drug a Placebo budou bezplatně poskytovány výrobními společnostmi, které nebudou mít ve studii žádnou jinou roli.

Léčivo a placebo připravené za sterilních podmínek ve specifické injekční stříkačce v O.R. od O.R. sestra, která se poté nebude podílet na chirurgickém zákroku ani na péči o pacienta na dospávacím pokoji.

Generování náhodné sekvence pomocí počítačem generované tabulky náhodných čísel bude použito k náhodnému rozdělení každé lahvičky. Záznamy o placebu versus aktivním léku bude uchovávat O.R. koordinátora a není k dispozici zkoušejícím až do konce analýzy dat studie.

Studijní zařízení:

Chirurgické stříkací zařízení Optispray [značka CE (0050)], výrobce AbViser Medical, Salt Lake City, UT, U.S.A. bude zdarma poskytnuto výrobní společností, která nebude mít ve studii žádnou jinou roli.

Postup:

1. Potenciálně způsobilí pacienti budou vyšetřeni a schváleni v době předoperačního chirurgického hodnocení (v noci před nebo ráno před operací).

2. U všech pacientů bude proveden standardní anestetický postup.

• Premedikace midazolamem 0,03 mg/kg I.V.
• Indukce propofolem 2 mg/kg. Udržovací léčba propofolem 6 mg/kg/h I.V.
• Svalová relaxace cisatrakuriem, reverze neostigminem a atropinem

• Intraoperační analgezie bude standardizována a podávána anesteziologem všem pacientům:

  • Fentanyl 2 mcg/kg I.V. při indukci, poté 2 mcg/kg 5 minut před chirurgickým řezem a 2 mcg/kg 30 minut před koncem operace
  • Remifentanil 0,1-0,3 mcg/kg/min I.V.

  • Acetaminofen 1g I.V. a Ketoprofen 100 mg I.V. bude podán 30 minut před koncem operace. 4. Standardní intraoperační antiemetikum (Ondansetron 4 mg i.v.) bude aplikováno v anestezii 15 minut před koncem operace.

    5. Všechny laparoskopie budou prováděny standardizovaným způsobem

    1. Pneumoperitoneum otevřenou technikou (insuflační tlak 20 mmHg)
    2. Zavedení 3 trokarů
    3. Intraabdominální tlak se udržuje na 12 mmHg

    4. Operace dělohy nebo vaječníků standardizovaným způsobem

       6. Veškeré podávání studovaného léčiva bude prováděno standardizovaným způsobem

    A. Před zavedením trokaru budou do všech míst portů injikovány 2 ml/každé studované léčivo. Bezprostředně po insuflaci bude chirurgický sprej Optispray zaveden do břicha a nasměrován na bránice, kopuli nafouknutého břicha, střevní pobřišnici a místo chirurgické disekce a studovaný lék bude podán jako atomizovaný sprej v následujících objemech:

• každá subdiafragmatická oblast 3,5 ml + 3,5 ml
• místo chirurgické disekce 3 ml

• difúzně přes peritoneální povrch (dóm břicha a povrch viditelného střeva) 7 ml. Na konci pouzdra se zbývající léčivo znovu rozpráší na stejné oblasti za použití stejných objemů.

  C. Na konci případu - tento proces se bude opakovat se zbývajícím lékem (žádné opakované injekce do portu).

  7. Pooperační analgetika:

• pacienti dostanou Acetaminophen 1g I.V. 6 hodin po operaci, poté acetaminofen 1 g per os každých 8 hodin

• Záchranným analgetikem bude Tramadol 100 mg v 50 ml 0,9% fyziologického roztoku I.V., kterému předchází I.V. 0,01 mg/kg droperidolu.

  8. Záchranná pooperační antiemetika:

• ondansetron 4 mg i.v. (Maximálně 3x denně)

Postup sběru dat Data budou shromažďována zkoušejícím a uložena v Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana. Elektronické datové sady budou připraveny obsahující pouze anonymní data. Statistická analýza bude provedena pomocí počítačového programu SPSS v.18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Rizika pro pacienta:

Jediným rizikem pro pacienta z této studie je riziko toxicity lokálních anestetik. Toxicita lokálních anestetik zahrnuje záchvaty a ventrikulární arytmie. Při aktuálně zvolených dávkách je to velmi nízká pravděpodobnost z následujících důvodů: zvolené dávky jsou pod toxickými dávkami popsanými v příbalovém letáku pro injekčně podávaný ropivakain, a přesto tato dávka není injekčně aplikována, ale je rozprašována na peritoneální povrch. I když není pochyb o tom, že se část léku vstřebá, časem k tomu dojde a maximální hladiny nedosáhnou úrovně očekávané při intravenózní injekci léku. A konečně, předchozí literární studie používaly podobné dávky a nepopisovaly žádnou toxicitu jejich pacientů ani toxické sérové ​​koncentrace při aplikaci na peritoneální povrch.

Přínos pro pacienta Tento postup již prokázal, že snižuje pooperační bolest v mnoha studiích, ale není běžně používán. Pacient má tedy 50% pravděpodobnost, že mu bude aplikováno aktivní anestetikum, a může rozumně očekávat, že bude mít menší bolest, pokud bude v této větvi studie. Kromě toho, pokud mají sníženou bolest a užívají méně opiátů, mohou mít menší nevolnost a mohou být propuštěni z zotavovací místnosti a možná rychleji z nemocnice.

Statistická analýza Vyšetřovatelé budou zkoumat odděleně děložní chirurgické zákroky a adnexální chirurgické zákroky.

Určení velikosti vzorku:

Redukce bolesti: Záměrem studie je prokázat KLINICKY významné snížení bolesti (nejen statisticky významné). To může být obtížné definovat, pokud mají relativně nízkou výchozí bolest, ale většina pacientů s čímkoli jiným než velmi malými laparoskopickými operacemi, kteří byli v minulosti studováni, se probouzí se skóre bolesti v rozmezí 4-6 - 6 je typičtější. Snížení skóre bolesti o 1,5 by znamenalo snížení bolesti o 25 % nebo více (a vědci z předchozích studií vědí, že snížení o 1,3 nebo 23 % je spodní hranicí klinicky významného snížení bolesti).

Velikost vzorku 45 v každé skupině (léčba vs. kontrola) bude mít 80% sílu k detekci rozdílu v průměru 1 500 (rozdíl mezi průměrem skupiny 1 6 000 a průměrem skupiny 2 4 500) za předpokladu, že společná standardní odchylka je 2,500 za použití dvouskupinového t-testu s hladinou oboustranné významnosti 0,050.

Z důvodu potenciálního předčasného ukončení studie zahrnou zkoušející do každé skupiny 50 pacientek, celkem tedy 200 pacientek (100 podstupujících děložní výkony a 100 podstupujících adnexální výkony). V případě potřeby bude provedena statistická analýza.