Intraperitoneale Zerstäubung von Ropivacain während einer gynäkologischen laparoskopischen Operation

Einführung:

Die laparoskopische Chirurgie hat bei einer Vielzahl allgemeinchirurgischer und gynäkologischer Eingriffe im Bauchbereich offene Operationstechniken ersetzt. Schmerzen nach einer laparoskopischen Operation stellen jedoch weiterhin ein klinisch bedeutsames Problem dar, da 80 % oder mehr der Patienten postoperativ eine Opioid-Analgesie benötigen, um ihre Schmerzen zu kontrollieren. Postoperative Schmerzen und in geringerem Maße postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) sind die Hauptfaktoren, die nach den meisten chirurgischen Eingriffen zu einer verzögerten Entlassung aus dem Aufwachraum und aus dem Krankenhaus führen. Daher führen postoperative Schmerzen und PONV zu erhöhten Pflegekosten. Durch die Reduzierung dieser chirurgischen Komplikationen können Patienten schneller aus dem Aufwachraum entlassen werden, was zu einer geringeren Ressourcennutzung und geringeren Kosten führt. Dies gilt insbesondere für routinemäßige chirurgische Eingriffe (laparoskopische Cholezystektomie – Entfernung der Gallenblase, gynäkologische Eingriffe, Magenchirurgie), bei denen die Möglichkeit einer Operation am selben Tag und der Entlassung nach Hause besteht, wenn ihre Schmerzen angemessen behandelt werden können. Dies gilt auch für stationäre Fälle, in denen eine bessere Schmerzkontrolle und ein geringerer PONV weniger Pflegeaufwand und möglicherweise eine frühere Entlassung erfordern.

Der Ursprung von Schmerzen nach einer laparoskopischen Operation ist multifaktoriell: Schmerzen entstehen an der Einschnittstelle, direkte Traumata im Bereich der chirurgischen Dissektion, peritoneale Mikrorisse und Entzündungen aufgrund von Dehnung während der Insufflation sowie Peritoneal- und Zwerchfellreizungen durch das restliche CO2, das nach dem Pneumoperitoneum verbleibt ist entleert. Da dieser Schmerz multifaktoriell ist, ist ein multifaktorieller Ansatz erforderlich. Obwohl der somatische Schmerz, der mit dem Bauchwandschnitt verbunden ist, gut auf Nervenblockaden oder Opiatmedikamente anspricht, reagieren viszerale Schmerzen aufgrund von Dehnung, Kompression, Sauerstoffmangel und Entzündung während der Operation durch das Pneumoperitoneum weniger auf diese Eingriffe. Viszerale Schmerzen können jedoch durch topische Anästhetika behandelt werden, die direkt auf die Nervenenden der viszeralen Peritonealschleimhaut und der Zwerchfelloberfläche gesprüht werden. Dieses Wissen hat zu einer umfangreichen Forschung geführt, die die Auswirkungen der Anwendung von topischen Anästhetika auf die Peritonealoberfläche während einer laparoskopischen Operation untersucht, um postoperative Schmerzen und die damit verbundenen Komplikationen zu reduzieren. Aus der Überprüfung der Forschung zur Untersuchung der Anwendung von topischen Anästhetika auf das Peritoneum, das Zwerchfell und die Operationsstelle können ziemlich klare Schlussfolgerungen gezogen werden: Sie reduzieren wirksam postoperative Schmerzen und den Opioidkonsum. Sie haben keine der Nebenwirkungen systemisch verabreichter Opioide wie Sedierung, Atemdepression, Übelkeit oder gastrointestinale Motilitätsstörungen. Sie sind sicher und relativ kostengünstig. Ihre Verwendung führt zu einem früheren Fortschreiten der Gehfähigkeit, weniger Schmerzen in der Schulterspitze, weniger postoperativer Übelkeit und Erbrechen, einer früheren Entlassung aus dem Aufwachraum und in einigen Studien zu einer früheren Entlassung aus dem Krankenhaus.

Trotz dieser Forschung und internationaler Empfehlungen zur Anwendung dieser Therapie wird die Anwendung von Lokalanästhetika bei laparoskopischen Eingriffen von den meisten Allgemein- oder Geburtschirurgen nicht routinemäßig durchgeführt. Es gibt wahrscheinlich zwei miteinander verbundene Gründe für die mangelnde Übernahme dieses einfachen Konzepts. Erstens gibt es keine einfache Methode zur Verabreichung topischer Anästhetika an die Peritonealoberfläche. In den meisten Studien wurde das Medikament mit großen Mengen Kochsalzlösung verdünnt (was es weniger wirksam machte und weniger wahrscheinlich wirkte) und dann in einen Trokar injiziert, wo die Lösung durch die Schwerkraft direkt in die schwerkraftabhängigen Rinnen gelangte. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Art von Verabreichungssystem die Ergebnisse eines topisch wirksamen Medikaments optimiert, da der Großteil der Peritonealoberfläche niemals dem Anästhetikum ausgesetzt ist. Zweitens waren die in den meisten Studien zur Lokalanästhesie berichteten Schmerzreduktionen positiv, aber nicht beeindruckend genug, um die Chirurgen zu einem Wechsel ihrer Praxis zu bewegen. Diese geringfügige Verringerung der postoperativen Schmerzen ist wahrscheinlich auf diese schlechten Verabreichungssysteme mit ungerichteter Anwendung des Arzneimittels und die großen Unterschiede in der Arzneimittelkonzentration, dem Verabreichungsort und dem Zeitpunkt der Verabreichung zurückzuführen. Studien, in denen gezielter gesprüht wurde, scheinen bessere Ergebnisse zu zeigen. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2010 kommt zu dem Schluss, dass zukünftige Studien nicht darauf ausgelegt sein sollten, festzustellen, ob eine topische intraperitoneale Lokalanästhesie wirksam ist (dies ist bereits bewiesen), sondern dass sich diese Forschung vielmehr auf die Optimierung der Verabreichungsmethode (aerosolisiert), des Applikationsorts und des Zeitpunkts der Medikamentengabe konzentrieren sollte Abgabe sowie Medikamentendosis und -konzentration.

Diese Studie soll diese Probleme angehen. Die Forscher werden ein topisches Anästhetikum (nämlich 0,25 % Ropivacain) verwenden, das sowohl zu Beginn als auch am Ende der Operation direkt an die Zielstellen abgegeben wird. Das Medikament wird über ein kostengünstiges Verabreichungssystem verabreicht, das einen feinen Medikamentennebel direkt auf die Bereiche der Bauchhöhle richtet, die theoretisch die Ursache für postoperative Schmerzen sind (Zwerchfell, peritoneale Bauchoberfläche, chirurgische Dissektionsstelle). Unser Hauptziel besteht darin, die Wirksamkeit der intraperitonealen topischen Anästhesie bei der Reduzierung postoperativer Schmerzen und des Opioidbedarfs bei Patienten zu beurteilen, die sich einem laparoskopischen gynäkologischen laparoskopischen Eingriff wegen Gebärmutter oder gutartiger Adnexpathologie unterziehen.

Materialen und Methoden:

Design:

Prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, stratifiziert nach Pathologie (Uterus oder Adnex gutartig).

Einreichung bei Clinicaltrials.gov: Dieses Studiendesign wird bei Clinicaltrials.gov eingereicht Register für prospektive Studien, wie es von vielen Fachzeitschriften gefordert wird.

Patienten:

Frauen, bei denen ein elektiver gynäkologischer laparoskopischer Eingriff wegen gutartiger Gebärmutter- oder Adnexpathologie geplant ist

Intervention:

Die Patienten werden randomisiert einer Behandlung mit Ropivicain 0,25 % 40 ml (100 mg) oder Placebo (NaCl 0,9 %) entsprechend einer nach Pathologie stratifizierten Randomisierungsliste zugeteilt, die wie folgt bereitgestellt wird:

• Dem Derma an den Portalstellen werden zu Beginn der Operation jeweils 2 ml des Medikaments injiziert (Gesamtvolumen 6 ml).
• Nach der Insufflation des Abdomens wird die Hälfte des restlichen Ropivacains auf jeden subdiaphragmatischen Bereich (3,5 ml + 3,5 ml), auf die chirurgische Dissektionsstelle (3 ml) und diffus über die Peritonealoberfläche (Kuppel des Abdomens und Oberfläche des Bauches) zerstäubt sichtbarer Darm) (7 ml). Am Ende des Falles wird das restliche Medikament erneut auf die gleichen Bereiche und mit den gleichen Volumina zerstäubt.

Gemessenes primäres Ergebnis:

1. Postoperative Schmerzintensität (NRS-Score). NRS; 0 = keine Schmerzen und 10 = schlimmere Schmerzen möglich) 6 Stunden nach der Operation.

Sekundäre Ergebnisse gemessen

1. Gesamter postoperativer Bedarf an Opioid-Analgetika in den ersten 48 Stunden nach der Operation oder bis zur Entlassung
2. Postoperativer Notfallbedarf an Opioid-Analgetika in den ersten 6 Stunden nach der Operation
3. Postoperative Schmerzintensitätswerte während der ersten 48 Stunden nach der Operation oder bis zur Entlassung – gemessen zu den Zeitpunkten 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 Stunden
4. Postoperative Schulterschmerzen (NRS-Score. NRS; 0 = keine Schmerzen und 10 = schlimmere Schmerzen möglich) Intensitätswerte während der ersten 48 Stunden nach der Operation oder bis zur Entlassung – gemessen zu den Zeitpunkten 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 Stunden
5. Postoperative verbale Beschreibungswerte für Übelkeit und Erbrechen (0 = keine Symptome, 1 = Übelkeit, 2 = Übelkeit und Erbrechen) – gemessen zu den Zeitpunkten 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 Stunden
6. Postoperative Sedierungswerte (Sedierung wird anhand eines 6-Punkte-Ramsay-Sedierungswertes bewertet: 1 = ängstlich und aufgeregt, 2 = kooperativ, ruhig, orientiert, 3 = reagiert nur auf verbale Befehle, 4 = schläft mit lebhafter Reaktion auf Lichtstimulation, 5 = schläft ohne Reaktion auf Lichtstimulation, 6 = reagiert nicht) gemessen zu den Zeitpunkten 0, 1, 2, 4, 6 Stunden
7. Zeit bis zur Entlassung aus dem Aufwachraum
8. Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus
9. Zeit bis zum ersten Blähungen oder Stuhlgang
10. Zeit bis zur Gehfähigkeit.

Studienmedikament:

Studienmedikament: Ropivacain 0,25 % (2,5 mg/ml – 100 mg insgesamt), ein Lokalanästhetikum, hergestellt von Astra Zeneca (Basiglio, MI, Italien).

Placebo: Kochsalzlösung 0,9 % (Fresenius Kabi, Isola della Scala, VR, Italien). Das Studienmedikament und das Placebo werden von den produzierenden Unternehmen kostenlos zur Verfügung gestellt und spielen keine andere Rolle in der Studie.

Medikament und Placebo werden unter sterilen Bedingungen in einer speziellen Spritze im OP zubereitet. von einem O.R. Krankenschwester, die danach weder am chirurgischen Eingriff noch an der Patientenversorgung im Aufwachraum beteiligt ist.

Zur Randomisierung jedes Fläschchens wird eine zufällige Sequenzgenerierung durch eine computergenerierte Zufallszahlentabelle verwendet. Aufzeichnungen über Placebo versus Wirkstoff werden vom OP geführt. Koordinator und steht den Forschern bis zum Ende der Studiendatenanalyse nicht zur Verfügung.

Lerngerät:

Das chirurgische Sprühgerät Optispray [CE-Kennzeichnung (0050)], hergestellt von AbViser Medical, Salt Lake City, UT, USA, wird vom Herstellerunternehmen kostenlos zur Verfügung gestellt, das in der Studie keine andere Rolle spielt.

Verfahren:

1. Potenziell geeignete Patienten werden zum Zeitpunkt der präoperativen chirurgischen Untersuchung (am Abend vor oder am Morgen der Operation) untersucht und eingewilligt.

2. Bei allen Patienten wird ein Standardanästhesieverfahren durchgeführt.

• Prämedikation mit Midazolam 0,03 mg/kg i.v.
• Induktion mit Propofol 2 mg/kg. Erhaltungstherapie mit Propofol 6 mg/kg/h i.v.
• Muskelentspannung mit Cisatracurium, Umkehrung mit Neostigmin und Atropin

• Die intraoperative Analgesie wird standardisiert und vom Anästhesisten allen Patienten verabreicht:

  • Fentanyl 2 µg/kg i.v. bei der Einleitung, dann 2 µg/kg 5 Minuten vor der chirurgischen Inzision und 2 µg/kg 30 Minuten vor dem Ende der Operation
  • Remifentanil 0,1-0,3 µg/kg/min i.v.

  • Acetaminophen 1g I.V. und Ketoprofen 100 mg i.v. wird 30 Minuten vor dem Ende der Operation verabreicht. 4. Ein standardmäßiges intraoperatives Antiemetikum (Ondansetron 4 mg i.v.) wird 15 Minuten vor dem Ende der Operation unter Narkose verabreicht.

    5. Alle Laparoskopien werden standardisiert durchgeführt

    1. Pneumoperitoneum durch offene Technik (Insufflationsdruck 20 mmHg)
    2. Einbringen von 3 Trokaren
    3. Der intraabdominale Druck wird bei 12 mmHg gehalten

    4. Standardisierter chirurgischer Eingriff an der Gebärmutter oder den Eierstöcken

       6. Die gesamte Verabreichung von Studienmedikamenten wird auf standardisierte Weise durchgeführt

    A. Allen Portstellen werden vor dem Einführen des Trokars 2 ml/jedes Studienmedikament injiziert. b. Unmittelbar nach der Insufflation wird das chirurgische Sprühgerät Optispray in den Bauch eingeführt und auf die Zwerchfelle, die Kuppel des aufgeblasenen Bauches, das Darmperitoneum und die chirurgische Dissektionsstelle gerichtet. Das Studienmedikament wird als zerstäubtes Spray in den folgenden Mengen verabreicht:

• jeder subdiaphragmatische Bereich 3,5 ml + 3,5 ml
• Chirurgische Dissektionsstelle 3 ml

• diffus über die Peritonealoberfläche (Abdomenkuppel und Oberfläche des sichtbaren Darms) 7 ml. Am Ende des Falles wird das restliche Medikament erneut auf die gleichen Bereiche und mit den gleichen Volumina zerstäubt.

  C. Am Ende des Falles wird dieser Vorgang mit dem restlichen Medikament wiederholt (keine wiederholten Injektionen an der Portstelle).

  7. Postoperative Analgetika:

• Patienten erhalten Acetaminophen 1 g i.v. 6 Stunden nach der Operation, dann alle 8 Stunden 1 g Paracetamol per os

• Als Notfallanalgetikum wird Tramadol 100 mg in 50 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung i.v. verabreicht, gefolgt von i.v. 0,01 mg/kg Droperidol.

  8. Postoperative Antiemetika zur Rettung:

• Ondansetron 4 mg i.v. (Maximal 3 Mal pro Tag)

Verfahren zur Datenerfassung Die Daten werden vom Prüfer erfasst und im Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana gespeichert. Es werden elektronische Datensätze erstellt, die ausschließlich anonyme Daten enthalten. Die statistische Analyse wird mit dem Computerprogramm SPSS v.18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt.

Risiken für den Patienten:

Das einzige Risiko für den Patienten aus dieser Studie ist das Risiko einer Lokalanästhetika-Toxizität. Die Toxizität von Lokalanästhetika umfasst Krampfanfälle und ventrikuläre Arrhythmien. Bei den derzeit gewählten Dosen ist dies aus folgenden Gründen sehr unwahrscheinlich: Die gewählten Dosen liegen unter den toxischen Dosen, die in der Packungsbeilage für injiziertes Ropivacain beschrieben sind, und dennoch wird diese Dosis nicht injiziert, sondern auf die Peritonealoberfläche gesprüht. Es steht zwar außer Frage, dass ein Teil des Arzneimittels absorbiert wird, dies geschieht jedoch mit der Zeit und die Spitzenwerte werden nicht die erwarteten Werte erreichen, die bei intravenöser Injektion eines Arzneimittels zu erwarten sind. Schließlich wurden in früheren Literaturstudien ähnliche Dosen verwendet und keine Toxizität beschrieben ihren Patienten keine toxischen Serumkonzentrationen, wenn sie auf die Peritonealoberfläche aufgetragen werden.

Vorteile für den Patienten Es wurde bereits in zahlreichen Studien nachgewiesen, dass dieses Verfahren postoperative Schmerzen lindert, es wird jedoch nicht routinemäßig angewendet. Daher besteht eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, dass dem Patienten das aktive Anästhetikum verabreicht wird, und er kann davon ausgehen, dass er weniger Schmerzen hat, wenn er an diesem Teil der Studie teilnimmt. Darüber hinaus leiden sie möglicherweise weniger unter Übelkeit, wenn sie weniger Schmerzen haben und weniger Opiate konsumieren, und sie können möglicherweise schneller aus dem Aufwachraum und möglicherweise auch aus dem Krankenhaus entlassen werden.

Statistische Analyse Die Forscher werden getrennt chirurgische Eingriffe am Uterus und chirurgische Eingriffe im Adnexbereich untersuchen.

Bestimmung der Probengröße:

Schmerzreduktion: Ziel der Studie ist es, eine KLINISCH signifikante Schmerzreduktion (nicht nur statistisch signifikant) zu zeigen. Dies kann schwer zu definieren sein, wenn sie relativ geringe Grundschmerzen haben, aber die meisten Patienten, die sich in der Vergangenheit einer Untersuchung unterzogen haben, die nicht sehr geringfügigen laparoskopischen Operationen unterzogen wurde, wachen mit Schmerzwerten im Bereich von 4 bis 6 auf, wobei 6 typischer ist. Eine Schmerzreduktion um 1,5 würde einer Schmerzreduktion von 25 % oder mehr entsprechen (und die Forscher wissen aus früheren Studien, dass eine Reduktion um 1,3 oder 23 % die untere Grenze einer klinisch signifikanten Schmerzreduktion darstellt).

Eine Stichprobengröße von 45 in jeder Gruppe (Behandlung vs. Kontrolle) hat eine Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied im Mittelwert von 1,500 zu erkennen (der Unterschied zwischen einem Mittelwert der Gruppe 1 von 6,000 und einem Mittelwert der Gruppe 2 von 4,500), vorausgesetzt, dass die gemeinsame Standardabweichung vorliegt beträgt 2,500 unter Verwendung eines Zwei-Gruppen-T-Tests mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,050.

Aufgrund möglicher Studienabbrecher werden die Forscher 50 Patienten in jede Gruppe einbeziehen, also insgesamt 200 Patienten (100 bei Uteruseingriffen und 100 bei Adnexeingriffen). Gegebenenfalls wird eine statistische Analyse durchgeführt.