Intraperitoneal atomisering af ropivacain under gynækologisk laparoskopisk kirurgi

Introduktion:

Laparoskopisk kirurgi har erstattet åbne kirurgiske teknikker for et stort antal abdominale generelle kirurgiske og gynækologiske indgreb. Smerter efter laparoskopisk kirurgi er dog fortsat et klinisk vigtigt problem med 80 % eller flere patienter, der har behov for opioidanalgesi postoperativt for at kontrollere deres smerter. Postoperative smerter og i mindre grad postoperativ kvalme og opkastning (PONV) er de vigtigste faktorer, der fører til forsinket udskrivning fra det kirurgiske opvågningsrum og fra hospitalet efter de fleste kirurgiske tilfælde. Derfor fører postoperativ smerte og PONV til øgede plejeomkostninger. Ved at reducere disse kirurgiske komplikationer kan patienter udskrives fra opvågningsrummet hurtigere, hvilket medfører reduceret ressourceudnyttelse og udgifter. Dette gælder især for rutinemæssige kirurgiske tilfælde (laparoskopisk kolecystektomi - fjernelse af galdeblæren, gynækologiske procedurer, mavekirurgi), der har potentiale til operation samme dag og udskrivelse til hjemmet, hvis deres smerter kan behandles tilstrækkeligt. Det gælder også for indlagte tilfælde, hvor overlegen smertekontrol og mindre PONV kræver mindre sygepleje og potentielt tidligere udskrivelse.

Oprindelsen af ​​smerte efter laparoskopisk kirurgi er multifaktoriel med smerter opstået fra snitstedet, direkte traumer i området for kirurgisk dissektion, peritoneale mikrotårer og betændelse på grund af strækning under insufflation og peritoneal- og diafragma-irritation fra den resterende CO2, der er tilbage efter pneumoperitoneum er deflateret. Fordi denne smerte er multifaktoriel – en multifaktoriel tilgang er nødvendig. Selvom den somatiske smerte forbundet med snittet i bugvæggen reagerer godt på nerveblokeringer eller opiatmedicin, er visceral smerte på grund af pneumoperitoneum-induceret strækning, kompression, iltmangel og betændelse under operationen mindre lydhør over for disse indgreb. Visceral smerte kan dog behandles med topiske bedøvelsesmidler, der sprøjtes direkte på nerveenderne af den viscerale peritoneale foring og membranoverfladen. Denne viden har resulteret i omfattende forskning, der studerer virkningerne af at anvende topiske bedøvelsesmidler på peritonealoverfladen under laparoskopisk kirurgi i et forsøg på at reducere postoperative smerter og de medfølgende komplikationer. Temmelig klare konklusioner kan drages fra gennemgang af forskningen, der undersøger topisk anæstesiapplikation til bughinden, mellemgulvet og operationsstedet: de reducerer effektivt postoperativ smerte og opioidbrug. De har ingen af ​​de negative virkninger af systemisk administrerede opioider, såsom sedation, respirationsdepression, kvalme eller GI dysmotilitet. De er sikre og relativt billige. Deres brug resulterer i tidligere progression til ambulation, mindre smerter i skulderspidsen, mindre postoperativ kvalme og opkastning, tidligere udskrivelse fra opvågningsrummet og i nogle undersøgelser tidligere udskrivelse fra hospitalet.

På trods af denne forskning og internationale anbefalinger om at bruge denne terapi anvendes topisk anæstesi under laparoskopisk kirurgi ikke rutinemæssigt af de fleste generelle eller obstetriske kirurger. Der er sandsynligvis to indbyrdes relaterede årsager til denne manglende vedtagelse af dette simple koncept. For det første findes der ingen enkel metode til at levere topiske bedøvelsesmidler til den peritoneale overflade. De fleste undersøgelser fortyndede lægemidlet med store mængder saltvand (gør det mindre potent og mindre sandsynligt, at det virker), og injicerede det derefter i en trokar, hvor tyngdekraften tog opløsningen direkte ind i de gravitationsafhængige tagrender. Denne type leveringssystem forventes ikke at optimere resultaterne af nogen topisk aktiv medicin, eftersom størstedelen af ​​den peritoneale overflade aldrig udsættes for bedøvelsesmidlet. For det andet var smertereduktionerne rapporteret i de fleste aktuelle anæstesiundersøgelser positive, men ikke imponerende nok til, at kirurger kunne ændre praksis. Denne marginale reduktion i postoperativ smerte skyldes sandsynligvis disse dårlige leveringssystemer med ikke-rettet påføring af lægemidlet og de store variationer i lægemiddelkoncentrationer, leveringssted og tidspunkt for påføring. Undersøgelser, der brugte mere rettet spray, ser ud til at vise bedre resultater. En metaanalyse fra 2010 konkluderer, at fremtidige undersøgelser ikke bør udformes til at afgøre, om topisk intraperitoneal lokalbedøvelse er effektiv (dette er allerede bevist), snarere bør denne forskning fokusere på optimering af leveringsmetoden (aerosol), placering af påføring, timing af lægemidlet levering og lægemiddeldosis og koncentration.

Denne undersøgelse er designet til at løse disse problemer. Efterforskerne vil bruge topisk bedøvelse (nemlig 0,25 % ropivacain) leveret direkte på målstedet både i begyndelsen og slutningen af ​​operationen. Lægemidlet vil blive leveret ved hjælp af et billigt leveringssystem, der vil lede en fin tåge af lægemiddel direkte til de områder af bughulen, som teoretisk er årsagen til post-op smerte (membraner, peritoneal abdominal overflade, kirurgisk dissektionssted). Vores primære mål er at vurdere effektiviteten af ​​intraperitoneal topisk anæstesi til at reducere postoperativ smerte, opioidbehov hos patienter, der gennemgår laparoskopisk gynækologisk laparoskopisk procedure for uterus eller adnexal benign patologi.

Materialer og metoder:

Design:

Prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg stratificeret efter patologi (uterus eller adnexal benign).

Indsendelse af Clinicaltrials.gov: Dette studiedesign vil blive indsendt til clinicaltrials.gov prospektive forsøgsregister som krævet af mange tidsskrifter.

Patienter:

Kvinder planlagt til elektiv gynækologisk laparoskopisk procedure for uterus eller adnexal benign patologi

Intervention:

Patienterne vil blive randomiseret til ropivicain 0,25 % 40 ml (100 mg) eller placebo (NaCl 0,9 %) i henhold til en randomiseringsliste stratificeret efter patologi leveret på følgende måde:

• dermaet på portalstederne vil hver blive injiceret med 2 ml medicin ved begyndelsen af ​​operationen (samlet volumen 6 ml).
• efter insufflation af abdomen vil halvdelen af ​​den resterende ropivacain blive forstøvet på hvert subdiafragmatisk område (3,5 ml + 3,5 ml), på det kirurgiske dissektionssted (3 ml) og diffust hen over den peritoneale overflade (kuppelen af ​​abdomen og overfladen af ​​maven. synlig tarm) (7ml). I slutningen af ​​sagen skal den resterende medicin forstøves igen på de samme områder med samme volumen.

Målt primært resultat:

1. Postoperativ smerteintensitet (NRS-score. NRS; 0 = ingen smerte og 10 = værre smerte mulig) 6 timer efter operationen.

Sekundære resultater målt

1. Totalt postoperativt opioidanalgetikabehov i de første 48 timer efter operationen eller indtil udskrivelsen
2. Postoperative redningsopioidanalgetikabehov i de første 6 timer postoperativt
3. Postoperativ smerteintensitetsscore i løbet af de første 48 timer postoperativt eller indtil udskrivelse - målt til tiderne 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 timer
4. Post-operative skuldersmerter (NRS score. NRS; 0 = ingen smerte og 10 = værre smerte mulig) intensitetsscore i løbet af de første 48 timer efter operationen eller indtil udskrivelsen - målt på tidspunkterne 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 timer
5. Postoperativ kvalme og opkastning verbal beskrivelsesscore (0 = ingen symptomer, 1 = kvalme, 2 = kvalme og opkastning) - målt på tidspunkterne 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 timer
6. Postoperativ sedationsscore (Sedation vil blive evalueret ved hjælp af en Ramsay-sedationsscore på 6 point: 1= ængstelig og ophidset, 2 = samarbejdsvillig, rolig, orienteret, 3 = reagerer kun på verbale kommandoer, 4 = sover med rask respons på lysstimulering, 5 = i søvn uden respons på lysstimulering, 6 = ikke-reagerende) målt på tidspunkterne 0, 1, 2, 4, 6 timer
7. Tid til udskrivelse fra opvågningsstue
8. Tid til udskrivelse fra hospitalet
9. Tid indtil første flatus eller afføring
10. Tid til ambulation.

Undersøgelse af lægemiddel:

Undersøgelseslægemiddel: ropivacain 0,25% (2,5 mg/ml - 100 mg i alt) et lokalbedøvelsesmiddel fremstillet af Astra Zeneca (Basiglio, MI, Italien).

Placebo: Saltvand 0,9% (Fresenius Kabi, Isola della Scala, VR, Italien). Studiemedicin og placebo vil blive leveret gratis af fremstillingsvirksomhederne, som ikke vil have nogen anden rolle i undersøgelsen.

Lægemiddel og placebo fremstillet under sterile forhold i en specifik sprøjte i O.R. af en O.R. sygeplejerske, som herefter ikke bliver involveret i den kirurgiske operation eller i patientbehandlingen på opvågningsstuen.

Tilfældig sekvensgenerering af en computergenereret tilfældig taltabel vil blive brugt til at randomisere hvert hætteglas. Optegnelser over placebo versus aktivt lægemiddel vil blive opbevaret af O.R. koordinator og ikke tilgængelig for efterforskere før slutningen af ​​undersøgelsens dataanalyse.

Studieapparat:

Optispray kirurgisk sprayanordning [CE-mærke (0050)], fremstillet af AbViser Medical, Salt Lake City, UT, U.S.A. vil blive leveret gratis af produktionsvirksomheden, som ikke vil have nogen anden rolle i undersøgelsen.

Procedure:

1. Potentielt egnede patienter vil blive screenet og givet samtykke på tidspunktet for den præoperative kirurgiske evaluering (aftenen før eller morgenen efter operationen).

2. En standard anæstesiprocedure vil blive udført for alle patienter.

• Præmedicinering med midazolam 0,03mg/kg I.V.
• Induktion med propofol 2 mg/kg. Vedligeholdelse med propofol 6mg/kg/h I.V.
• Muskelafspænding med cisatracurium, reversering med neostigmin og atropin

• Intraoperativ analgesi vil blive standardiseret og administreret af anæstesiologen til alle patienter:

  • Fentanyl 2mcg/kg I.V. ved induktion, derefter 2mcg/kg 5 minutter før kirurgisk incision og 2mcg/kg 30 minutter før afslutningen af ​​operationen
  • Remifentanil 0,1-0,3 mcg/kg/min I.V.

  • Acetaminophen 1 g I.V. og Ketoprofen 100 mg I.V. vil blive administreret 30 minutter før afslutningen af ​​operationen 4. Et standard intraoperativt antiemetikum (Ondansetron 4 mg I.V.) vil blive administreret ved bedøvelse 15 minutter før afslutningen af ​​operationen.

    5. Alle laparoskopier vil blive udført på en standardiseret måde

    1. Pneumoperitoneum ved åben teknik (insufflationstryk 20 mmHg)
    2. Indsættelse af 3 trokarer
    3. Intraabdominalt tryk holdt på 12 mmHg

    4. Livmoder- eller ovariekirurgisk procedure på en standardiseret måde

       6. Al afgivelse af undersøgelsesmedicin vil blive udført på en standardiseret måde

    en. Alle portsteder vil blive injiceret med 2 ml/hvert forsøgslægemiddel før trokarindsættelse. Umiddelbart efter insufflation vil Optispray kirurgisk sprayanordning blive indsat i abdomen og rettet mod mellemgulvene, kuppelen af ​​oppustet mave, tarmbukhinden og kirurgisk dissektionssted, og undersøgelseslægemidlet vil blive leveret som en forstøvet spray i følgende volumener:

• hvert subdiaphragmatisk område 3,5 ml + 3,5 ml
• kirurgisk dissektionssted 3 ml

• diffust hen over den peritoneale overflade (kuppelen af ​​abdomen og overfladen af ​​den synlige tarm) 7 ml. I slutningen af ​​sagen skal den resterende medicin forstøves igen på de samme områder med samme volumen.

  c. I slutningen af ​​sagen - denne proces vil blive gentaget med det resterende lægemiddel (ingen gentagne injektioner på portstedet).

  7. Postoperative analgetika:

• patienter vil modtage Acetaminophen 1g I.V. 6 timer efter operationen, derefter acetaminophen 1 g per os hver 8. time

• rednings-analgetikum vil være Tramadol 100mg i 50 ml 0,9% saltvand I.V., efterfulgt af I.V. 0,01 mg/kg droperidol.

  8. Rescue postoperative antiemetika:

• ondansetron 4mg I.V. (Maksimalt 3 gange om dagen)

Dataindsamlingsprocedure Data vil blive indsamlet af investigator og opbevaret i Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana. Elektroniske datasæt vil blive udarbejdet med kun anonyme data. Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS v.18 computerprogram (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Risici for patienten:

Den eneste risiko for patienten fra denne undersøgelse er risikoen for lokalbedøvelsestoksicitet. Toksiciteten af ​​lokalbedøvelse omfatter anfald og ventrikulære arytmier. Ved de aktuelt valgte doser er dette meget lav sandsynlighed af følgende årsager: de valgte doser er under de toksiske doser, der er beskrevet af indlægssedlen for injiceret ropivacain, og alligevel sprøjtes denne dosis på den peritoneale overflade, da den ikke er injiceret. Selvom der ikke er nogen tvivl om, at noget af lægemidlet vil blive absorberet, vil dette ske over tid, og de maksimale niveauer vil ikke opnå det, der forventes, når et lægemiddel injiceres I.V.. Endelig har tidligere litteraturstudier brugt lignende doser og beskriver ikke nogen toksicitet i deres patienter eller toksiske serumkoncentrationer, når de påføres den peritoneale overflade.

Fordele for patienten Denne procedure har allerede vist sig at reducere postoperativ smerte i adskillige undersøgelser, men den anvendes ikke rutinemæssigt. Derfor har patienten 50 % sandsynlighed for at få leveret det aktive anæstesimiddel og kan med rimelighed forvente at få færre smerter, hvis de er i den del af undersøgelsen. Desuden, hvis de har reduceret smerte og bruger færre opiater, kan de have mindre kvalme, og de kan blive udskrevet fra opvågningsstuen og muligvis hurtigere fra hospitalet.

Statistisk analyse Efterforskerne vil særskilt undersøge uteruskirurgiske procedurer og adnexale kirurgiske procedurer.

Bestemmelse af prøvestørrelse:

Smertereduktion: Undersøgelsens hensigt er at vise en KLINISK signifikant reduktion af smerte (ikke kun statistisk signifikant). Dette kan være svært at definere, hvis de har relativt lave baseline smerter, men de fleste patienter med alt andet end meget mindre laparoskopiske operationer, som er blevet undersøgt tidligere, vågner op med smertescore i intervallet 4-6 - 6 er mere typiske. En smertescorereduktion på 1,5 ville være 25 % eller mere smertereduktion (og efterforskerne ved fra tidligere undersøgelser, at 1,3 eller 23 % reduktion er den nedre grænse for klinisk signifikant smertereduktion).

En stikprøvestørrelse på 45 i hver gruppe (behandling vs kontrol) vil have 80 % magt til at detektere en forskel i gennemsnit på 1.500 (forskellen mellem et gruppe 1-middel på 6.000 og et gruppe 2-middel på 4.500), forudsat at den almindelige standardafvigelse er 2.500 ved brug af en to-gruppe t-test med et 0,050 tosidet signifikansniveau.

På grund af potentielle frafald vil efterforskerne inkludere 50 patienter i hver gruppe, for i alt 200 patienter (100 gennemgår uterusprocedurer og 100 gennemgår adnexale procedurer). Statistisk analyse vil blive udført efter behov.