Atomizzazione intraperitoneale della ropivacaina durante la chirurgia laparoscopica ginecologica

Introduzione:

La chirurgia laparoscopica ha sostituito le tecniche chirurgiche a cielo aperto per un gran numero di interventi chirurgici generali e ginecologici addominali. Tuttavia, il dolore dopo la chirurgia laparoscopica continua ad essere un problema clinicamente importante con l'80% o più dei pazienti che necessitano di analgesia con oppioidi nel post-operatorio per controllare il dolore. Il dolore post-operatorio e, in misura minore, la nausea e il vomito post-operatori (PONV) sono i principali fattori che portano alla dimissione ritardata dalla sala di risveglio chirurgico e dall'ospedale dopo la maggior parte dei casi chirurgici. Pertanto, il dolore post-operatorio e la PONV comportano un aumento dei costi delle cure. Riducendo queste complicanze chirurgiche, i pazienti possono essere dimessi dalla sala di risveglio più rapidamente, con conseguente riduzione dell'utilizzo delle risorse e dei costi. Ciò è particolarmente vero per i casi chirurgici di routine (colecistectomia laparoscopica - rimozione della cistifellea, procedure ginecologiche, chirurgia gastrica) che hanno il potenziale per un intervento chirurgico in giornata e la dimissione a casa se il loro dolore può essere adeguatamente trattato. Si applica anche ai casi di ricovero in cui un controllo del dolore superiore e meno PONV richiedono meno cure infermieristiche e potenzialmente una dimissione anticipata.

L'origine del dolore dopo la chirurgia laparoscopica è multifattoriale con dolore derivante dal sito di incisione, trauma diretto nell'area della dissezione chirurgica, microlesioni peritoneali e infiammazione dovuta allo stiramento durante l'insufflazione e irritazione del peritoneo e del diaframma per la CO2 residua dopo il pneumoperitoneo è sgonfiato. Poiché questo dolore è multifattoriale, è necessario un approccio multifattoriale. Sebbene il dolore somatico associato all'incisione della parete addominale risponda bene ai blocchi nervosi o ai farmaci oppiacei, il dolore viscerale dovuto allo stiramento, alla compressione, alla privazione di ossigeno e all'infiammazione indotti dal pneumoperitoneo durante l'intervento chirurgico è meno sensibile a questi interventi. Tuttavia, il dolore viscerale può essere trattato con anestetici topici spruzzati direttamente sulle terminazioni nervose del rivestimento peritoneale viscerale e sulla superficie del diaframma. Questa conoscenza ha portato a ricerche approfondite che studiano gli effetti dell'applicazione di anestetici topici sulla superficie peritoneale durante la chirurgia laparoscopica, nel tentativo di ridurre il dolore post-operatorio e le relative complicanze. Conclusioni abbastanza chiare possono essere tratte dalla revisione della ricerca che indaga sull'applicazione topica di anestetici al peritoneo, ai diaframmi e al sito chirurgico: essi riducono efficacemente il dolore postoperatorio e l'uso di oppioidi. Non hanno nessuno degli effetti avversi degli oppioidi somministrati per via sistemica come sedazione, depressione respiratoria, nausea o disturbi della motilità gastrointestinale. Sono sicuri e relativamente economici. Il loro uso si traduce in una progressione più precoce verso la deambulazione, meno dolore alla punta della spalla, meno nausea e vomito post-operatori, dimissione anticipata dalla sala di risveglio e, in alcuni studi, dimissione anticipata dall'ospedale.

Nonostante questa ricerca e le raccomandazioni internazionali sull'uso di questa terapia, l'applicazione anestetica topica durante la chirurgia laparoscopica non viene abitualmente utilizzata dalla maggior parte dei chirurghi generali o ostetrici. Ci sono probabilmente due ragioni interconnesse per questa mancata adozione di questo semplice concetto. In primo luogo, non esiste un metodo semplice per erogare anestetici topici sulla superficie peritoneale. La maggior parte degli studi ha diluito il farmaco con grandi volumi di soluzione salina (rendendolo meno potente e meno probabile che funzioni), quindi lo ha iniettato in un trocar dove la gravità ha portato la soluzione direttamente nelle grondaie dipendenti dalla gravità. Questo tipo di sistema di rilascio non dovrebbe ottimizzare i risultati di alcun farmaco topico attivo poiché la maggior parte della superficie peritoneale non è mai esposta all'anestetico. In secondo luogo, le riduzioni del dolore riportate nella maggior parte degli studi sugli anestetici topici erano positive ma non abbastanza impressionanti da indurre i chirurghi a cambiare pratica. Questa riduzione marginale del dolore postoperatorio è probabilmente dovuta a questi scarsi sistemi di erogazione con applicazione non mirata del farmaco e alle grandi variazioni nelle concentrazioni del farmaco, nel sito di somministrazione e nei tempi di applicazione. Gli studi che hanno utilizzato uno spray più diretto sembrano mostrare risultati migliori. Una meta-analisi del 2010 conclude che gli studi futuri non dovrebbero essere progettati per determinare se l'anestesia locale intraperitoneale topica è efficace (questo è già dimostrato), piuttosto questa ricerca dovrebbe concentrarsi sull'ottimizzazione del metodo di somministrazione (aerosol), luogo di applicazione, tempi di somministrazione del farmaco consegna e dose e concentrazione del farmaco.

Questo studio è progettato per affrontare questi problemi. Gli investigatori useranno anestetico topico (vale a dire 0,25% di ropivacaina) somministrato direttamente sui siti target sia all'inizio che alla fine dell'intervento chirurgico. Il farmaco verrà somministrato utilizzando un sistema di erogazione economico che dirigerà una sottile nebbia di farmaco direttamente nelle aree della cavità peritoneale che sono teoricamente la causa del dolore post-operatorio (diaframmi, superficie addominale peritoneale, sito di dissezione chirurgica). Il nostro obiettivo primario è valutare l'efficacia dell'anestesia topica intraperitoneale nel ridurre il dolore postoperatorio, il fabbisogno di oppioidi nei pazienti sottoposti a procedura laparoscopica ginecologica laparoscopica per patologia benigna dell'utero o degli annessi.

Materiali e metodi:

Progetto:

Studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, stratificato per patologia (utero o annessi benigni).

Invio a Clinicaltrials.gov: questo progetto di studio sarà inviato a clinicaltrials.gov registro degli studi prospettici come richiesto da molte riviste.

Pazienti:

Donne in attesa di procedura laparoscopica ginecologica elettiva per patologia benigna dell'utero o degli annessi

Intervento:

I pazienti saranno randomizzati a ropivicaina 0,25% 40 ml (100 mg) o placebo (NaCl 0,9%) in base a un elenco di randomizzazione stratificato per patologia consegnato nel seguente modo:

• il derma nei siti portali verrà iniettato ciascuno con 2 ml di farmaco all'inizio dell'intervento chirurgico (volume totale 6 ml).
• dopo l'insufflazione dell'addome, metà della restante ropivacaina verrà nebulizzata su ciascuna area sottodiaframmatica (3,5 ml + 3,5 ml), sul sito di dissezione chirurgica (3 ml) e diffusamente attraverso la superficie peritoneale (cupola dell'addome e superficie del intestino visibile) (7 ml). Al termine della confezione il restante farmaco dovrà essere nebulizzato nuovamente sulle stesse zone, utilizzando gli stessi volumi.

Risultato primario misurato:

1. Intensità del dolore postoperatorio (punteggio NRS. NRS; 0 = nessun dolore e 10 = possibile dolore peggiore) a 6 ore dall'intervento.

Risultati secondari misurati

1. Totale fabbisogno postoperatorio di analgesici oppioidi nelle prime 48 ore postoperatorie o fino alla dimissione
2. Requisiti post-operatori di analgesici oppioidi di salvataggio nelle prime 6 ore post-operatorie
3. Punteggi dell'intensità del dolore post-operatorio durante le prime 48 ore post-operatorie o fino alla dimissione - misurati ai tempi 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 ore
4. Dolore alla spalla post-operatorio (punteggio NRS. NRS; 0 = nessun dolore e 10 = dolore peggiore possibile) punteggi di intensità durante le prime 48 ore dopo l'intervento o fino alla dimissione - misurati ai tempi 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 ore
5. Punteggi descrittivi verbali di nausea e vomito postoperatori (0 = nessun sintomo, 1 = nausea, 2 = nausea e vomito) - misurati ai tempi 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 ore
6. Punteggi di sedazione post-operatoria (la sedazione sarà valutata utilizzando un punteggio di sedazione Ramsay a 6 punti: 1 = ansioso e agitato, 2 = cooperativo, tranquillo, orientato, 3 = risponde solo a comandi verbali, 4 = addormentato con risposta vivace alla stimolazione luminosa, 5 = addormentato senza risposta alla stimolazione luminosa, 6 = non responsivo) misurato ai tempi 0, 1, 2, 4, 6 ore
7. Tempo fino alla dimissione dalla sala risveglio
8. Tempo fino alla dimissione dall'ospedale
9. Tempo fino al primo flatus o movimento intestinale
10. Tempo fino alla deambulazione.

Farmaco in studio:

Farmaco in studio: ropivacaina 0,25% (2,5 mg/ml - 100 mg totali) un anestetico locale prodotto da Astra Zeneca (Basiglio, MI, Italia).

Placebo: Soluzione salina 0,9% (Fresenius Kabi, Isola della Scala, VR, Italia). Il farmaco in studio e il placebo saranno forniti gratuitamente dalle aziende produttrici, che non avranno alcun altro ruolo nello studio.

Farmaco e placebo preparati in condizioni sterili in una specifica siringa in sala operatoria da un O.R. infermiere, che successivamente non sarà coinvolto nell'operazione chirurgica né nella cura del paziente in sala risveglio.

La generazione di sequenze casuali mediante una tabella di numeri casuali generata dal computer verrà utilizzata per randomizzare ciascuna fiala. Le registrazioni del placebo rispetto al farmaco attivo saranno conservate dalla sala operatoria. coordinatore e non disponibile per i ricercatori fino alla fine dell'analisi dei dati dello studio.

Dispositivo di studio:

Il dispositivo spray chirurgico Optispray [marchio CE (0050)], prodotto da AbViser Medical, Salt Lake City, UT, USA sarà fornito gratuitamente dall'azienda produttrice, che non avrà nessun altro ruolo nello studio.

Procedura:

1. I pazienti potenzialmente idonei saranno sottoposti a screening e acconsentiti al momento della valutazione chirurgica preoperatoria (la notte prima o la mattina dell'intervento).

2. Verrà condotta una procedura anestetica standard per tutti i pazienti.

• Pre-medicazione con midazolam 0,03 mg/kg I.V.
• Induzione con propofol 2 mg/kg. Mantenimento con propofol 6mg/kg/h I.V.
• Rilassamento muscolare con cisatracurio, inversione con neostigmina e atropina

• L'analgesia intraoperatoria sarà standardizzata e somministrata dall'anestesista a tutti i pazienti:

  • Fentanyl 2mcg/kg e.v. all'induzione, quindi 2 mcg/kg 5 minuti prima dell'incisione chirurgica e 2 mcg/kg 30 minuti prima della fine dell'intervento chirurgico
  • Remifentanil 0,1-0,3 mcg/kg/min I.V.

  • Acetaminofene 1g I.V. e ketoprofene 100 mg e.v. verrà somministrato 30 minuti prima della fine dell'intervento 4. Un antiemetico intraoperatorio standard (Ondansetron 4 mg IV) sarà somministrato per anestesia 15 minuti prima della fine dell'intervento.

    5. Tutte le laparoscopie saranno eseguite in modo standardizzato

    1. Pneumoperitoneo con tecnica aperta (pressione di insufflazione 20 mmHg)
    2. Inserimento di 3 trocar
    3. Pressione intraddominale mantenuta a 12 mmHg

    4. Procedura chirurgica uterina o ovarica in modo standardizzato

       6. Tutta la somministrazione del farmaco in studio sarà eseguita in modo standardizzato

    UN. Tutti i siti portuali verranno iniettati con 2 ml/ciascun farmaco in studio prima dell'inserimento del trocar b. Immediatamente dopo l'insufflazione, il dispositivo spray chirurgico Optispray verrà inserito nell'addome e diretto verso i diaframmi, la cupola dell'addome gonfiato, il peritoneo intestinale e il sito di dissezione chirurgica e il farmaco oggetto dello studio verrà somministrato come spray nebulizzato nei seguenti volumi:

• ogni area sottodiaframmatica 3,5 ml + 3,5 ml
• sito di dissezione chirurgica 3 ml

• diffusamente attraverso la superficie peritoneale (cupola dell'addome e superficie dell'intestino visibile) 7 ml. Al termine della confezione il restante farmaco dovrà essere nebulizzato nuovamente sulle stesse zone, utilizzando gli stessi volumi.

  C. Alla fine del caso, questo processo verrà ripetuto con il farmaco rimanente (nessuna iniezione ripetuta nel sito di accesso).

  7. Analgesici postoperatori:

• i pazienti riceveranno Paracetamolo 1g I.V. 6 ore dopo l'intervento, quindi paracetamolo 1 g per os ogni 8 ore

• L'analgesico di salvataggio sarà tramadolo 100 mg in 50 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% e.v., preceduto da e.v. Droperidolo 0,01 mg/kg.

  8. Salvataggio di antiemetici postoperatori:

• ondansetron 4 mg e.v. (Massimo per 3 volte/giorno)

Procedura di raccolta dei dati I dati saranno raccolti dal ricercatore e conservati presso il Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana. Saranno preparati set di dati elettronici che includono solo dati anonimi. L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando il programma per computer SPSS v.18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Rischi per il paziente:

L'unico rischio per il paziente derivante da questo studio è il rischio di tossicità da anestetico locale. La tossicità degli anestetici locali comprende convulsioni e aritmie ventricolari. Alle dosi attualmente selezionate questa è una probabilità molto bassa per i seguenti motivi: le dosi selezionate sono inferiori alle dosi tossiche descritte dal foglietto illustrativo per la ropivacaina iniettata, eppure questa dose non viene iniettata ma viene spruzzata sulla superficie peritoneale. Sebbene non ci siano dubbi che una parte del farmaco venga assorbita, ciò avverrà nel tempo e i livelli di picco non raggiungeranno quelli previsti quando un farmaco viene iniettato per via endovenosa. Infine, studi precedenti della letteratura hanno utilizzato dosi simili e non descrivono alcuna tossicità in loro pazienti né concentrazioni sieriche tossiche quando applicato alla superficie peritoneale.

Vantaggi per il paziente Questa procedura ha già dimostrato di ridurre il dolore postoperatorio in numerosi studi, ma non viene utilizzata di routine. Pertanto, il paziente ha una probabilità del 50% di ricevere il farmaco anestetico attivo e può ragionevolmente aspettarsi di avere meno dolore se si trova in quel braccio dello studio. Inoltre, se hanno ridotto il dolore e usano meno oppiacei possono avere meno nausea e possono essere dimessi dalla sala di risveglio e possibilmente dall'ospedale più rapidamente.

Analisi statistica Gli investigatori esamineranno separatamente procedure chirurgiche uterine e procedure chirurgiche annessiali.

Determinazione della dimensione del campione:

Riduzione del dolore: l'intenzione dello studio è quella di mostrare una riduzione clinicamente significativa del dolore (non solo statisticamente significativa). Questo può essere difficile da definire se hanno un dolore di base relativamente basso, ma la maggior parte dei pazienti con interventi laparoscopici tutt'altro che molto minori che sono stati studiati in passato si svegliano con punteggi del dolore nell'intervallo 4-6 - 6 è più tipico. Una riduzione del punteggio del dolore di 1,5 sarebbe una riduzione del dolore del 25% o superiore (e gli investigatori sanno da studi precedenti che una riduzione dell'1,3 o del 23% è il limite inferiore della riduzione del dolore clinicamente significativa).

Una dimensione del campione di 45 in ciascun gruppo (trattamento vs controllo) avrà una capacità dell'80% di rilevare una differenza nelle medie di 1.500 (la differenza tra una media del Gruppo 1 di 6.000 e una media del Gruppo 2 di 4.500) assumendo che la deviazione standard comune è 2,500 utilizzando un test t a due gruppi con un livello di significatività a due code di 0,050.

A causa di potenziali abbandoni, gli investigatori includeranno 50 pazienti in ciascun gruppo, per un totale di 200 pazienti (100 sottoposti a procedure uterine e 100 sottoposti a procedure annessiali). L'analisi statistica sarà eseguita come appropriato.