Intraperitoneale verstuiving van ropivacaïne tijdens gynaecologische laparoscopische chirurgie

Invoering:

Laparoscopische chirurgie heeft open chirurgische technieken vervangen voor een groot aantal abdominale algemene chirurgische en gynaecologische ingrepen. Pijn na laparoscopische chirurgie blijft echter een klinisch belangrijk probleem, waarbij 80% of meer patiënten postoperatief opioïde analgesie nodig hebben om hun pijn onder controle te houden. Postoperatieve pijn en in mindere mate postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) zijn de belangrijkste factoren die leiden tot vertraagd ontslag uit de verkoeverkamer en uit het ziekenhuis na de meeste chirurgische gevallen. Daarom leiden postoperatieve pijn en PONV tot hogere zorgkosten. Door deze chirurgische complicaties te verminderen, kunnen patiënten sneller uit de verkoeverkamer worden ontslagen, wat leidt tot minder gebruik van middelen en minder kosten. Dit geldt met name voor routinematige chirurgische gevallen (laparoscopische cholecystectomie - verwijdering van de galblaas, gynaecologische procedures, maagchirurgie) die dezelfde dag kunnen worden geopereerd en naar huis kunnen worden ontslagen als hun pijn adequaat kan worden behandeld. Het is ook van toepassing op intramurale gevallen waar superieure pijnbeheersing en minder PONV minder verpleegkundige zorg en mogelijk eerder ontslag vereisen.

De oorsprong van pijn na laparoscopische chirurgie is multifactorieel met pijn die voortkomt uit de incisieplaats, direct trauma in het gebied van chirurgische dissectie, peritoneale microtranen en ontsteking als gevolg van uitrekken tijdens insufflatie en peritoneale en middenrifirritatie van het resterende CO2 dat achterblijft na het pneumoperitoneum is leeggelopen. Omdat deze pijn multifactorieel is, is een multifactoriële aanpak nodig. Hoewel de somatische pijn geassocieerd met de incisie in de buikwand goed reageert op zenuwblokkades of opiaatmedicatie, reageert viscerale pijn als gevolg van door pneumoperitoneum geïnduceerde uitrekking, compressie, zuurstofgebrek en ontsteking tijdens de operatie minder goed op deze ingrepen. Viscerale pijn kan echter worden behandeld door lokale anesthetica die rechtstreeks op de zenuwuiteinden van de viscerale peritoneale voering en het diafragma-oppervlak worden gespoten. Deze kennis heeft geresulteerd in uitgebreid onderzoek naar de effecten van het aanbrengen van lokale anesthetica op het peritoneale oppervlak tijdens laparoscopische chirurgie in een poging om postoperatieve pijn en de daarmee gepaard gaande complicaties te verminderen. Vrij duidelijke conclusies kunnen worden getrokken uit de beoordeling van het onderzoek naar de toepassing van topische verdoving op het peritoneum, de diafragma's en de operatieplaats: ze verminderen effectief postoperatieve pijn en het gebruik van opioïden. Ze hebben geen van de nadelige effecten van systemisch toegediende opioïden zoals sedatie, ademhalingsdepressie, misselijkheid of gastro-intestinale dysmotiliteit. Ze zijn veilig en relatief goedkoop. Het gebruik ervan resulteert in een snellere progressie tot lopen, minder pijn in de schouderpunt, minder postoperatieve misselijkheid en braken, eerder ontslag uit de verkoeverkamer en in sommige studies eerder ontslag uit het ziekenhuis.

Ondanks dit onderzoek en internationale aanbevelingen om deze therapie toe te passen, wordt lokale verdoving tijdens laparoscopische chirurgie niet routinematig gebruikt door de meeste algemene of verloskundige chirurgen. Er zijn waarschijnlijk twee onderling gerelateerde redenen voor dit gebrek aan acceptatie van dit eenvoudige concept. Ten eerste bestaat er geen eenvoudige methode voor het toedienen van topische anesthetica aan het peritoneale oppervlak. De meeste onderzoeken verdunden het medicijn met grote hoeveelheden zoutoplossing (waardoor het minder krachtig werd en minder waarschijnlijk werkte), en injecteerden het vervolgens in een trocar waar de zwaartekracht de oplossing rechtstreeks in de zwaartekrachtafhankelijke goten bracht. Van dit type toedieningssysteem wordt niet verwacht dat het de resultaten van plaatselijk actieve medicatie optimaliseert, aangezien het grootste deel van het peritoneale oppervlak nooit wordt blootgesteld aan het anestheticum. Ten tweede waren de pijnverminderingen die in de meeste lokale anesthesieonderzoeken werden gerapporteerd positief, maar niet indrukwekkend genoeg voor chirurgen om van praktijk te veranderen. Deze marginale vermindering van postoperatieve pijn is waarschijnlijk te wijten aan deze slechte toedieningssystemen met ongerichte toediening van het geneesmiddel en de grote variaties in geneesmiddelconcentraties, plaats van toediening en timing van toediening. Studies die meer gerichte spray gebruikten, lijken betere resultaten te laten zien. Een meta-analyse uit 2010 concludeert dat toekomstige studies niet moeten worden ontworpen om te bepalen of lokale intraperitoneale lokale anesthesie effectief is (dit is al bewezen), maar dat dit onderzoek zich moet concentreren op optimalisatie van de toedieningsmethode (verneveld), plaats van toediening, timing van geneesmiddel levering, en medicijndosis en concentratie.

Deze studie is ontworpen om deze problemen aan te pakken. De onderzoekers zullen plaatselijke verdoving gebruiken (namelijk 0,25% ropivacaïne) die zowel aan het begin als aan het einde van de operatie rechtstreeks op de doellocaties wordt toegediend. Het medicijn wordt toegediend met behulp van een goedkoop toedieningssysteem dat een fijne nevel van het medicijn rechtstreeks naar de gebieden van de peritoneale holte leidt die theoretisch de oorzaak zijn van pijn na de operatie (diafragma's, peritoneale buikoppervlak, chirurgische dissectieplaats). Ons primaire doel is om de werkzaamheid van intraperitoneale topische anesthesie te beoordelen bij het verminderen van postoperatieve pijn, opioïde vereisten bij patiënten die een laparoscopische gynaecologische laparoscopische procedure ondergaan voor baarmoeder of goedaardige pathologie van de adnex.

Materialen en methodes:

Ontwerp:

Prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, gestratificeerd naar pathologie (goedaardige baarmoeder of adnex).

Indiening Clinicaltrials.gov: Dit onderzoeksontwerp zal worden ingediend bij clinicaltrials.gov registratie van prospectieve proeven, zoals vereist door veel tijdschriften.

Patiënten:

Vrouwen gepland voor electieve gynaecologische laparoscopische procedure voor goedaardige pathologie van de baarmoeder of de adnex

Interventie:

Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar ropivicaïne 0,25% 40 ml (100 mg) of placebo (NaCl 0,9%) volgens een randomisatielijst gestratificeerd naar pathologie die op de volgende manier wordt afgeleverd:

• de derma op de portaalsites zal elk worden geïnjecteerd met 2 ml medicatie aan het begin van de operatie (totaal volume 6 ml).
• na insufflatie van de buik zal de helft van de resterende ropivacaïne worden verneveld op elk subdiafragmatisch gebied (3,5 ml + 3,5 ml), op de plaats van de chirurgische dissectie (3 ml) en diffuus over het peritoneale oppervlak (koepel van de buik en oppervlak van de zichtbare darm) (7ml). Aan het einde van de casus wordt de resterende medicatie opnieuw verneveld op dezelfde gebieden, waarbij dezelfde volumes worden gebruikt.

Primair resultaat gemeten:

1. Postoperatieve pijnintensiteit (NRS-score. NRS; 0 = geen pijn en 10 = erger mogelijke pijn) 6 uur postoperatief.

Secundaire uitkomsten gemeten

1. Totale postoperatieve behoefte aan opioïde analgetica in de eerste 48 uur na de operatie of tot ontslag
2. Postoperatieve behoefte aan opioïde analgetica in de eerste 6 uur na de operatie
3. Postoperatieve pijnintensiteitsscores gedurende de eerste 48 uur na de operatie of tot ontslag - gemeten op tijdstippen 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 uur
4. Postoperatieve schouderpijn (NRS-score. NRS; 0 = geen pijn en 10 = erger mogelijke pijn) intensiteitsscores gedurende de eerste 48 uur na de operatie of tot ontslag - gemeten op tijdstippen 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 uur
5. Postoperatieve misselijkheid en braken verbale beschrijvingsscores (0 = geen symptomen, 1 = misselijkheid, 2 = misselijkheid en braken) - gemeten op tijdstippen 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 uur
6. Postoperatieve sedatiescores (sedatie wordt geëvalueerd met behulp van een 6-punts Ramsay-sedatiescore: 1= angstig en geagiteerd, 2 = coöperatief, rustig, georiënteerd, 3 = reageert alleen op verbale commando's, 4 = slaapt met een levendige reactie op lichtstimulatie, 5 = slaapt zonder reactie op lichtstimulatie, 6 = reageert niet) gemeten op tijdstippen 0, 1, 2, 4, 6 uur
7. Tijd tot ontslag uit verkoeverkamer
8. Tijd tot ontslag uit het ziekenhuis
9. Tijd tot eerste flatus of stoelgang
10. Tijd tot ambulatie.

Studiegeneesmiddel:

Studiegeneesmiddel: ropivacaïne 0,25% (2,5 mg/ml - 100 mg totaal) een lokaal anestheticum vervaardigd door Astra Zeneca (Basiglio, MI, Italië).

Placebo: zoutoplossing 0,9% (Fresenius Kabi, Isola della Scala, VR, Italië). Study Drug en Placebo worden gratis verstrekt door de productiebedrijven, die geen andere rol in de studie zullen spelen.

Geneesmiddel en placebo bereid onder steriele omstandigheden in een specifieke spuit in de OK. door een OK verpleegkundige, die daarna niet betrokken zal zijn bij de chirurgische ingreep, noch bij de patiëntenzorg in de verkoeverkamer.

Willekeurige sequentiegeneratie door een computergegenereerde tabel met willekeurige getallen zal worden gebruikt om elke flacon willekeurig te maken. Registraties van placebo versus actief geneesmiddel worden bijgehouden door de OK. coördinator, en niet beschikbaar voor onderzoekers tot het einde van de analyse van de onderzoeksgegevens.

Studie apparaat:

Optispray chirurgisch sprayapparaat [CE-markering (0050)], vervaardigd door AbViser Medical, Salt Lake City, UT, VS, wordt gratis geleverd door het productiebedrijf, dat geen andere rol zal spelen in het onderzoek.

Procedure:

1. Potentieel in aanmerking komende patiënten worden gescreend en goedgekeurd op het moment van de preoperatieve chirurgische evaluatie (de avond voorafgaand aan of de ochtend van de operatie).

2. Voor alle patiënten wordt een standaard anesthesieprocedure uitgevoerd.

• Premedicatie met midazolam 0,03 mg/kg I.V.
• Inductie met propofol 2 mg/kg. Onderhoud met propofol 6 mg/kg/u I.V.
• Spierontspanning met cisatracurium, omkering met neostigmine en atropine

• Intra-operatieve analgesie wordt gestandaardiseerd en door de anesthesist aan alle patiënten toegediend:

  • Fentanyl 2mcg/kg I.V. bij inductie, daarna 2 mcg/kg 5 min voor chirurgische incisie en 2 mcg/kg 30 minuten voor het einde van de operatie
  • Remifentanil 0,1-0,3 mcg/kg/min I.V.

  • Acetaminophen 1g I.V. en Ketoprofen 100 mg I.V. zal 30 minuten voor het einde van de operatie worden toegediend. 4. Een standaard intra-operatief anti-emeticum (Ondansetron 4 mg I.V.) zal 15 minuten voor het einde van de operatie onder narcose worden toegediend.

    5. Alle laparoscopieën worden gestandaardiseerd uitgevoerd

    1. Pneumoperitoneum door open techniek (insufflatiedruk 20 mmHg)
    2. Inbrengen van 3 trocars
    3. Intra-abdominale druk gehandhaafd op 12 mmHg

    4. Baarmoeder- of eierstokchirurgische procedure op een gestandaardiseerde manier

       6. Alle toediening van onderzoeksgeneesmiddelen zal op een gestandaardiseerde manier worden uitgevoerd

    A. Alle havenplaatsen zullen worden geïnjecteerd met 2 ml/elk onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan het inbrengen van de trocart. b. Onmiddellijk na insufflatie wordt de Optispray chirurgische spray in de buik ingebracht en gericht naar de diafragma's, de koepel van de opgeblazen buik, het peritoneum van de darm en de plaats van de chirurgische dissectie en wordt het onderzoeksgeneesmiddel toegediend als een vernevelde spray in de volgende volumes:

• elk subdiafragmatisch gebied 3,5 ml + 3,5 ml
• chirurgische dissectieplaats 3 ml

• diffuus over het peritoneale oppervlak (koepel van de buik en oppervlak van de zichtbare darm) 7 ml. Aan het einde van de casus wordt de resterende medicatie opnieuw verneveld op dezelfde gebieden, waarbij dezelfde volumes worden gebruikt.

  C. Aan het einde van de casus - dit proces wordt herhaald met het resterende geneesmiddel (geen herhaalde injecties op de poort).

  7. Postoperatieve analgetica:

• patiënten krijgen Acetaminophen 1g I.V. 6 uur na de operatie, daarna paracetamol 1 g per os elke 8 uur

• reddingspijnstiller is Tramadol 100 mg in 50 ml 0,9% zoutoplossing I.V., voorafgegaan door I.V. 0,01 mg/kg droperidol.

  8. Redding postoperatieve anti-emetica:

• ondansetron 4 mg i.v. (Maximaal voor 3 keer/dag)

Procedure voor gegevensverzameling Gegevens worden verzameld door de onderzoeker en opgeslagen in het Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana. Er zullen elektronische datasets worden opgesteld die alleen anonieme gegevens bevatten. Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van het computerprogramma SPSS v.18 (SPSS Inc., Chicago, IL, VS).

Risico's voor de patiënt:

Het enige risico voor de patiënt van deze studie is het risico van lokale anesthetische toxiciteit. De toxiciteit van lokale anesthetica omvat epileptische aanvallen en ventriculaire aritmieën. Bij de huidige geselecteerde doses is dit zeer weinig waarschijnlijk om de volgende redenen: de geselecteerde doses zijn lager dan de toxische doses beschreven in de bijsluiter voor geïnjecteerde ropivacaïne, en toch wordt deze dosis niet geïnjecteerd maar wordt deze op het peritoneale oppervlak gesproeid. Hoewel er geen twijfel over bestaat dat een deel van het geneesmiddel zal worden geabsorbeerd, zal dit in de loop van de tijd gebeuren en zullen de piekniveaus niet het verwachte bereiken wanneer een geneesmiddel i.v. wordt geïnjecteerd. hun patiënten, noch toxische serumconcentraties wanneer aangebracht op het peritoneale oppervlak.

Voordelen voor de patiënt Het is al in talloze onderzoeken bewezen dat deze procedure postoperatieve pijn vermindert, maar wordt niet routinematig gebruikt. Daarom heeft de patiënt een kans van 50% om het actieve anestheticum toegediend te krijgen en kan hij redelijkerwijs verwachten minder pijn te hebben als hij zich in die arm van het onderzoek bevindt. Bovendien, als ze minder pijn hebben en minder opiaten gebruiken, kunnen ze minder misselijk zijn en kunnen ze sneller uit de verkoeverkamer en mogelijk uit het ziekenhuis worden ontslagen.

Statistische analyse De onderzoekers zullen afzonderlijk baarmoederchirurgische procedures en adnexale chirurgische procedures onderzoeken.

Bepaling van de steekproefomvang:

Pijnvermindering: de bedoeling van het onderzoek is om een ​​KLINISCH significante pijnvermindering aan te tonen (niet alleen statistisch significant). Dit kan moeilijk te definiëren zijn als ze relatief weinig pijn bij aanvang hebben, maar de meeste patiënten met allesbehalve zeer kleine laparoscopische operaties die in het verleden zijn onderzocht, worden wakker met pijnscores in het bereik van 4-6 - 6 is meer typisch. Een vermindering van de pijnscore van 1,5 zou 25% of meer pijnvermindering zijn (en de onderzoekers weten uit eerdere studies dat 1,3 of 23% vermindering de ondergrens is van klinisch significante pijnvermindering).

Een steekproefomvang van 45 in elke groep (behandeling versus controle) zal 80% vermogen hebben om een ​​verschil in gemiddelden van 1.500 te detecteren (het verschil tussen een gemiddelde van Groep 1 van 6.000 en een gemiddelde van Groep 2 van 4.500), ervan uitgaande dat de gemeenschappelijke standaarddeviatie is 2,500 met behulp van een t-toets met twee groepen met een tweezijdig significantieniveau van 0,050.

Vanwege mogelijke drop-outs zullen de onderzoekers 50 patiënten in elke groep opnemen, voor een totaal van 200 patiënten (100 die baarmoederprocedures ondergaan en 100 die adnexale procedures ondergaan). Waar nodig zal een statistische analyse worden uitgevoerd.