婦人科腹腔鏡手術中のロピバカインの腹腔内噴霧

序章：

腹腔鏡手術は、多くの腹部一般外科手術および婦人科介入において開腹手術技術に取って代わりました。 しかし、腹腔鏡手術後の痛みは依然として臨床的に重要な問題であり、80％以上の患者が痛みをコントロールするために術後にオピオイド鎮痛を必要としています。 術後の痛みと、程度は低いですが術後の吐き気と嘔吐（PONV）が、ほとんどの手術後の外科回復室や病院からの退院を遅らせる主な要因です。 したがって、術後の痛みとPONVは治療費の増加につながります。 これらの外科的合併症を軽減することで、患者は回復室からより迅速に退院できるようになり、リソースの利用と費用の削減につながります。 これは、痛みが適切に治療できれば、同日手術が可能で自宅に退院できる可能性がある日常的な外科手術（腹腔鏡下胆嚢摘出術 - 胆嚢除去術、婦人科処置、胃手術）に特に当てはまります。 また、優れた疼痛コントロールと PONV の減少により、必要な看護ケアが少なくなり、早期退院が可能となる入院患者にも適用されます。

腹腔鏡手術後の痛みの原因は、切開部位から生じる痛み、外科的解剖領域での直接的な外傷、腹膜の微小断裂や注入時の伸展による炎症、気腹術後に残った残留CO2による腹膜や横隔膜の炎症など、多因性です。しぼんでいる。 この痛みは多因性であるため、多因性のアプローチが必要です。 腹壁切開に伴う体性痛は神経ブロックやアヘン薬によく反応しますが、手術中の気腹誘発性の伸張、圧迫、酸欠、炎症による内臓痛はこれらの介入にはあまり反応しません。 ただし、内臓痛は、内臓腹膜内層と横隔膜表面の神経終末に直接スプレーされる局所麻酔薬によって治療できます。 この知識は、術後の痛みとそれに伴う合併症を軽減するために、腹腔鏡手術中に腹膜表面に局所麻酔薬を適用する効果を研究する広範な研究につながりました。 腹膜、横隔膜、手術部位への局所麻酔薬の適用を調査した研究のレビューから、かなり明確な結論を引き出すことができます。局所麻酔薬は術後の痛みとオピオイドの使用を効果的に軽減します。 鎮静、呼吸抑制、吐き気、胃腸運動障害などの全身投与されたオピオイドの副作用はありません。 安全で比較的安価です。 それらを使用すると、歩行までの進行が早くなり、肩先の痛みが軽減され、術後の吐き気や嘔吐が軽減され、回復室からの退院が早まり、一部の研究では退院も早まります。

この研究とこの治療法を使用するための国際的な推奨にもかかわらず、腹腔鏡手術中の局所麻酔の適用は、ほとんどの一般外科医や産科外科医によって日常的に使用されていません。 この単純な概念が採用されない理由はおそらく 2 つ相互に関連していると考えられます。 第一に、腹膜表面に局所麻酔薬を送達する簡単な方法は存在しません。 ほとんどの研究では、薬を大量の生理食塩水で希釈し（薬の効力が低下し、作用する可能性が低くなります）、トロカールに注射し、重力によって溶液が重力に依存する側溝に直接取り込まれました。 このタイプの送達システムは、腹膜表面の大部分が麻酔薬にさらされることがないため、局所活性薬剤の結果を最適化することは期待できません。 第二に、ほとんどの局所麻酔研究で報告された痛みの軽減は肯定的でしたが、外科医が診療を変えるほど印象的なものではありませんでした。 この術後の痛みのわずかな軽減は、おそらく、薬物の非指示的適用による貧弱な送達システムと、薬物濃度、送達部位、および適用タイミングの大きなばらつきによるものと思われる。 より指向性のあるスプレーを使用した研究では、より良い結果が得られているようです。 2010年のメタアナリシスは、今後の研究は局所腹腔内局所麻酔が有効かどうかを判断するように設計されるべきではなく（これはすでに証明されている）、むしろこの研究は送達方法（エアロゾル化）、適用場所、薬剤のタイミングの最適化に焦点を当てるべきであると結論付けている。送達、薬物の用量と濃度。

この研究はこれらの問題に対処することを目的としています。 研究者らは、手術の開始時と終了時の両方で、標的部位に直接送達される局所麻酔薬（すなわち、0.25％ロピバカイン）を使用する。 この薬剤は、理論的には術後の痛みの原因となる腹膜腔の領域（横隔膜、腹膜腹部表面、外科的切開部位）に薬剤の微細な霧を直接導く安価な送達システムを使用して送達されます。 私たちの主な目標は、子宮または付属器の良性病変に対して腹腔鏡下婦人科手術を受ける患者の術後疼痛とオピオイド必要量を軽減する腹腔内局所麻酔の有効性を評価することです。

材料および方法：

デザイン：

病理（子宮または付属器の良性）によって層別化された前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。

Clinicaltrials.gov への提出: この研究デザインは Clinicaltrials.gov に提出されます。 多くのジャーナルが要求する将来の臨床試験登録。

忍耐：

子宮または付属器の良性病変に対して待機的に婦人科腹腔鏡手術を受ける予定の女性

介入：

患者は、以下の方法で提供される病理によって階層化された無作為化リストに従って、ロピビカイン 0.25% 40 ml (100 mg) またはプラセボ (NaCl 0.9%) に無作為に割り当てられます。

• 手術の開始時に、門脈部位の真皮にそれぞれ 2 ml の薬剤が注射されます (総量 6 ml)。
• 腹部に注入した後、残りのロピバカインの半分が各横隔膜下領域（3.5ml + 3.5ml）、外科的切開部位（3ml）に噴霧され、腹膜表面（腹部のドームおよび腹膜の表面）全体に拡散します。目に見える腸）（7ml）。 症例の終わりに、残りの薬剤が同じ量を使用して同じ領域に再び噴霧されます。

測定される主な結果:

1. 術後の痛みの強さ（NRSスコア。 NRS;術後 6 時間の時点で、0 = 痛みなし、10 = 痛みが悪化する可能性があります。

測定された二次的結果

1. 術後最初の 48 時間または退院までの術後オピオイド鎮痛必要量の合計
2. 術後最初の6時間における術後レスキューオピオイド鎮痛剤の必要量
3. 術後最初の 48 時間または退院までの術後疼痛強度スコア - 0、1、2、4、6、10、18、24、36、48 時間の時点で測定
4. 術後の肩の痛み (NRS スコア。 NRS; 0 = 痛みなし、10 = 痛みがさらに悪化する可能性あり）術後最初の 48 時間または退院までの強度スコア - 0、1、2、4、6、10、18、24、36、48 時間の時点で測定
5. 術後の吐き気と嘔吐の言葉による説明スコア (0 = 症状なし、1 = 吐き気、2 = 吐き気と嘔吐) - 0、1、2、4、6、10、18、24、36、48 時間の時点で測定
6. 術後の鎮静スコア（鎮静は、6 ポイントの Ramsay 鎮静スコアを使用して評価されます。1 = 不安で興奮している、2 = 協力的、静かで、方向性がある、3 = 口頭の命令にのみ反応する、4 = 光刺激に対して活発に反応して眠っている、 5 = 光刺激に反応せずに睡眠中、6 = 無反応) 0、1、2、4、6 時間で測定
7. 回復室から退院するまでの時間
8. 退院までの時間
9. 最初の放屁または排便までの時間
10. 歩行までの時間。

研究薬:

研究薬: ロピバカイン 0.25% (2.5 mg/ml - 合計 100 mg)、Astra Zeneca (Basiglio, MI, Italy) によって製造された局所麻酔薬。

プラセボ: 生理食塩水 0.9% (Fresenius Kabi、Isola della Scala、VR、イタリア)。 研究薬とプラセボは製造会社によって無料で提供されますが、製造会社は研究において他の役割を持ちません。

薬物とプラセボは、O.R. 内の特定の注射器で無菌条件下で調製されます。 O.R.による看護師はその後、外科手術や回復室での患者のケアには関与しません。

コンピューター生成の乱数テーブルによるランダム シーケンスの生成を使用して、各バイアルをランダム化します。 プラセボと実薬の記録は O.R. によって保管されます。コーディネーターに任されており、研究者は研究データ分析が終了するまで利用できません。

研究用デバイス:

米国ユタ州ソルトレイクシティの AbViser Medical 製 Optispray 外科用スプレー装置 [CE マーク (0050)] は、製造会社によって無料で提供されますが、この研究では他の役割を持ちません。

手順：

1. 潜在的に適格な患者は、術前外科的評価時 (手術の前夜または当日の朝) にスクリーニングされ、同意されます。

2. すべての患者に対して標準的な麻酔処置が行われます。

• ミダゾラム 0.03mg/kg I.V.による前投薬
• プロポフォール 2 mg/kg による導入。 プロポフォール 6mg/kg/h I.V.による維持
• シサトラクリウムによる筋弛緩、ネオスチグミンとアトロピンによる回復

• 術中鎮痛は標準化され、麻酔科医によってすべての患者に投与されます。

  • フェンタニル 2mcg/kg I.V.導入時、その後外科的切開の5分前に2mcg/kg、手術終了の30分前に2mcg/kg
  • レミフェンタニル 0.1-0.3 mcg/kg/分 I.V.

  • アセトアミノフェン 1g I.V.およびケトプロフェン 100 mg I.V.手術終了の 30 分前に投与されます。 4. 標準的な術中制吐薬 (オンダンセトロン 4 mg I.V.) が、手術終了の 15 分前に麻酔によって投与されます。

    5. すべての腹腔鏡検査は標準化された方法で実行されます

    1. 開腹法による気腹術（注入圧20 mmHg）
    2. 3本のトロカールの挿入
    3. 腹腔内圧を12 mmHgに維持

    4. 標準化された方法での子宮または卵巣の外科手術

       6. すべての治験薬の送達は標準化された方法で実行されます

    ａ． トロカール挿入前に、すべてのポート部位に各治験薬２ｍｌを注射する。ｂ． 注入直後に、Optispray 外科用スプレー装置が腹部に挿入され、横隔膜、膨らんだ腹部ドーム、腸腹膜、および外科的解剖部位に向けられ、治験薬が次の量の霧化スプレーとして送達されます。

• 各横隔膜下領域 3.5ml + 3.5ml
• 外科的解剖部位 3 ml

• 腹膜表面（腹部のドームおよび目に見える腸の表面）全体に拡散的に7 ml。 症例の終わりに、残りの薬剤が同じ量を使用して同じ領域に再び噴霧されます。

  c. 症例の終了時に、残りの薬剤を使用してこのプロセスが繰り返されます（ポート部位注射の繰り返しは行われません）。

  7. 術後の鎮痛剤：

• 患者はアセトアミノフェン 1g を I.V.で投与されます。手術の6時間後、その後8時間ごとにアセトアミノフェン1gを経口投与

• 救急鎮痛薬は、トラマドール 100mg を 0.9% 生理食塩水 50 ml に溶解したものです。ドロペリドール0.01mg/kg。

  8. 術後の制吐薬を処方する:

• オンダンセトロン4mg点滴静注(1日3回まで)

データ収集手順 データは研究者によって収集され、Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana に保管されます。 匿名データのみを含む電子データセットが作成されます。 統計分析は、SPSS v.18 コンピューター プログラム (SPSS Inc.、米国イリノイ州シカゴ) を使用して実行されます。

患者に対するリスク:

この研究による患者への唯一のリスクは、局所麻酔薬の毒性のリスクです。 局所麻酔薬の毒性には、発作や心室性不整脈が含まれます。 現在選択されている用量では、次の理由により、この可能性は非常に低いです。選択された用量は、注射されたロピバカインの添付文書に記載されている毒性用量を下回っていますが、この用量は注射ではなく、腹膜表面に噴霧されています。 薬剤の一部が吸収されることに疑いの余地はありませんが、これは時間の経過とともに起こり、薬剤を静脈内注射した場合に予想されるピークレベルには達しません。最後に、以前の文献研究では同様の用量が使用されており、体内での毒性については記載されていません。腹膜表面に塗布した場合、患者の有毒な血清濃度も低下します。

患者にとっての利点 この処置は、多くの研究で術後の痛みを軽減することがすでに証明されていますが、日常的には使用されていません。 したがって、患者には有効な麻酔薬が投与される確率が 50% あり、研究の対象となっている場合には痛みが軽減されることが合理的に期待できます。 さらに、痛みが軽減され、使用するアヘン剤の量が減れば、吐き気も少なくなり、回復室から退院し、場合によってはより早く退院できる可能性があります。

統計分析 研究者は、子宮の外科手術と付属器の外科手術を別々に検査します。

サンプルサイズの決定:

痛みの軽減：研究の目的は、（統計的に有意なだけではなく）臨床的に有意な痛みの軽減を示すことです。 ベースラインの痛みが比較的低いかどうかを定義するのは難しいかもしれませんが、過去に研究された非常に軽度の腹腔鏡手術以外の患者のほとんどは、朝起きたときの痛みのスコアが 4 ～ 6 の範囲であり、6 がより一般的です。 1.5 の疼痛スコアの減少は、25% 以上の疼痛の減少になります (そして研究者らは、以前の研究から、1.3 または 23% の減少が臨床的に有意な疼痛の減少の下限であることを知っています)。

各グループ（治療対対照）のサンプルサイズが 45 の場合、共通標準偏差が両側有意水準 0.050 の 2 グループ t 検定を使用した場合、 は 2.500 です。

ドロップアウトの可能性があるため、研究者は各グループに患者 50 人、合計 200 人の患者を含めます (子宮処置を受ける 100 人、付属器処置を受ける 100 人)。 必要に応じて統計分析が行われます。