Intraperitoneal atomisering av ropivakain under gynekologisk laparoskopisk kirurgi

Introduktion:

Laparoskopisk kirurgi har ersatt öppna kirurgiska tekniker för ett stort antal bukkirurgiska och gynekologiska ingrepp. Smärta efter laparoskopisk kirurgi fortsätter dock att vara ett kliniskt viktigt problem med 80 % eller fler patienter som behöver opioidanalgesi postoperativt för att kontrollera sin smärta. Postoperativ smärta och i mindre utsträckning postoperativt illamående och kräkningar (PONV) är de viktigaste faktorerna som leder till försenad utskrivning från det kirurgiska uppvakningsrummet och från sjukhuset efter de flesta kirurgiska fall. Postoperativ smärta och PONV leder därför till ökade vårdkostnader. Genom att minska dessa kirurgiska komplikationer kan patienter skrivas ut från uppvakningsrummet snabbare, vilket leder till minskat resursutnyttjande och kostnad. Detta gäller särskilt för rutinkirurgiska fall (laparoskopisk kolecystektomi - borttagning av gallblåsan, gynekologiska ingrepp, magkirurgi) som har potential för operation samma dag och utskrivning till hemmet om deras smärta kan behandlas adekvat. Det gäller även för slutenvårdsfall där överlägsen smärtkontroll och mindre PONV kräver mindre omvårdnad och potentiellt tidigare utskrivning.

Ursprunget till smärta efter laparoskopisk kirurgi är multifaktoriellt med smärta som härrör från snittstället, direkt trauma i området för kirurgisk dissektion, peritoneala mikrotårar och inflammation på grund av stretching under insufflation och peritoneal- och diafragmairritation från kvarvarande CO2 efter pneumoperitoneum är tömd. Eftersom denna smärta är multifaktoriell - behövs ett multifaktoriellt tillvägagångssätt. Även om den somatiska smärtan associerad med bukväggssnittet svarar bra på nervblockader eller opiatmediciner, är visceral smärta på grund av pneumoperitoneuminducerad stretching, kompression, syrebrist och inflammation under operationen mindre känslig för dessa ingrepp. Visceral smärta kan dock behandlas med lokalbedövningsmedel som sprayas direkt på nervändarna av den viscerala peritoneala slemhinnan och diafragmans yta. Denna kunskap har resulterat i omfattande forskning som studerar effekterna av att applicera topikala anestetika på bukhinneytan under laparoskopisk kirurgi i ett försök att minska postoperativ smärta och dess åtföljande komplikationer. Ganska tydliga slutsatser kan dras från genomgången av forskningen som undersöker lokal anestesitillämpning på bukhinnan, diafragman och operationsstället: de minskar effektivt postoperativ smärta och opioidanvändning. De har inte några av de negativa effekterna av systemiskt administrerade opioider såsom sedering, andningsdepression, illamående eller GI-dysmotilitet. De är säkra och relativt billiga. Deras användning resulterar i tidigare progression till ambulation, mindre smärta i axelspetsarna, mindre postoperativt illamående och kräkningar, tidigare utskrivning från uppvakningsrummet och i vissa studier tidigare utskrivning från sjukhuset.

Trots denna forskning och internationella rekommendationer för att använda denna terapi används topisk anestesiapplikation under laparoskopisk kirurgi inte rutinmässigt av de flesta allmänna eller obstetriska kirurger. Det finns förmodligen två inbördes relaterade orsaker till denna brist på antagande av detta enkla koncept. För det första finns det ingen enkel metod för att tillföra topikala anestetika till bukhinneytan. De flesta studier spädde ut läkemedlet med stora volymer saltlösning (gör det mindre potent och mindre sannolikt att det fungerar), injicerade det sedan i en trokar där gravitationen tog lösningen rakt in i de gravitationsberoende rännorna. Denna typ av tillförselsystem skulle inte förväntas optimera resultaten av någon lokalt aktiv medicin eftersom majoriteten av bukhinneytan aldrig exponeras för anestetikum. För det andra var de smärtminskningar som rapporterades i de flesta aktuella anestesistudier positiva men inte tillräckligt imponerande för att kirurger skulle byta praktik. Denna marginella minskning av postoperativ smärta beror troligen på dessa dåliga tillförselsystem med icke-riktad applicering av läkemedlet och de stora variationerna i läkemedelskoncentrationer, leveransställe och tidpunkt för applicering. Studier som använde mer riktad spray verkar visa bättre resultat. En metaanalys från 2010 drar slutsatsen att framtida studier inte bör utformas för att avgöra om topikal intraperitoneal lokalbedövning är effektiv (detta är redan bevisat), snarare bör denna forskning fokusera på optimering av tillförselmetoden (aerosoliserad), plats för applicering, tidpunkt för läkemedel leverans och läkemedelsdos och koncentration.

Denna studie är utformad för att ta itu med dessa frågor. Utredarna kommer att använda lokalbedövningsmedel (nämligen 0,25 % ropivakain) som ges direkt till målställena både i början och slutet av operationen. Läkemedlet kommer att levereras med hjälp av ett billigt tillförselsystem som kommer att rikta en fin dimma av läkemedel direkt till de områden i bukhålan som teoretiskt är orsaken till postoperationssmärta (diafragma, peritoneal bukyta, kirurgisk dissektionsplats). Vårt primära mål är att bedöma effektiviteten av intraperitoneal topikal anestesi för att minska postoperativ smärta, opioidbehov hos patienter som genomgår laparoskopisk gynekologisk laparoskopisk procedur för uterus eller adnexal benign patologi.

Material och metoder:

Design:

Prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie stratifierad efter patologi (livmoder eller benign benign).

Inlämning av Clinicaltrials.gov: Denna studiedesign kommer att skickas till clinicaltrials.gov registret över potentiella prövningar som krävs av många tidskrifter.

Patienter:

Kvinnor planerade för elektiv gynekologisk laparoskopisk procedur för livmodern eller benign patologi

Intervention:

Patienterna kommer att randomiseras till ropivicain 0,25 % 40 ml (100 mg) eller placebo (NaCl 0,9 %) enligt en randomiseringslista stratifierad efter patologi levererad på följande sätt:

• derma vid portalställena kommer var och en att injiceras med 2 ml medicin i början av operationen (total volym 6 ml).
• efter insufflation av buken kommer hälften av det återstående ropivakainet att finfördelas på varje subdiafragmatiskt område (3,5 ml + 3,5 ml), på det kirurgiska dissektionsstället (3 ml) och diffust över den peritoneala ytan (kupolen på buken och ytan av buken. synlig tarm) (7ml). I slutet av fallet ska den återstående medicinen finfördelas igen på samma områden med samma volymer.

Primärt resultat uppmätt:

1. Postoperativ smärtintensitet (NRS-poäng. NRS; 0 = ingen smärta och 10 = värre smärta möjlig) 6 timmar efter operationen.

Sekundära resultat mätt

1. Totalt postoperativt behov av opioidanalgetika under de första 48 timmarna efter operationen eller fram till utskrivning
2. Postoperativa räddningsopioidanalgetikabehov under de första 6 timmarna efter operationen
3. Postoperativa smärtintensitetspoäng under de första 48 timmarna postoperativt eller fram till utskrivning - mätt vid tidpunkterna 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 timmar
4. Postoperativ axelsmärta (NRS-poäng. NRS; 0 = ingen smärta och 10 = värre smärta möjlig) intensitetspoäng under de första 48 timmarna efter operation eller fram till utskrivning - mätt vid tidpunkterna 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 timmar
5. Postoperativ illamående och kräkningar verbala beskrivningspoäng (0 = inga symtom, 1 = illamående, 2 = illamående och kräkningar) - mätt vid tidpunkterna 0, 1, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36, 48 timmar
6. Postoperativa sederingspoäng (Sedation kommer att utvärderas med ett Ramsay-sedationspoäng på 6 poäng: 1= orolig och upprörd, 2 = samarbetsvillig, lugn, orienterad, 3 = svarar endast på verbala kommandon, 4 = sover med snabb respons på ljusstimulering, 5 = sover utan svar på ljusstimulering, 6 = svarar inte) mätt vid tidpunkterna 0, 1, 2, 4, 6 timmar
7. Tid till utskrivning från uppvakningsrummet
8. Tid till utskrivning från sjukhus
9. Tid till första flatus eller tarmrörelse
10. Dags till ambulation.

Studera drog:

Studieläkemedel: ropivakain 0,25 % (2,5 mg/ml - 100 mg totalt) ett lokalbedövningsmedel tillverkat av Astra Zeneca (Basiglio, MI, Italien).

Placebo: Saltlösning 0,9 % (Fresenius Kabi, Isola della Scala, VR, Italien). Studieläkemedel och placebo kommer att tillhandahållas gratis av tillverkande företag, som inte kommer att ha någon annan roll i studien.

Läkemedel och placebo beredda under sterila förhållanden i en specifik spruta i O.R. av en O.R. sjuksköterska, som därefter inte kommer att vara involverad i den kirurgiska operationen och inte heller i patientvården på uppvakningsrummet.

Generering av slumpmässig sekvens av en datorgenererad slumptalstabell kommer att användas för att slumpvisa varje flaska. Register över placebo kontra aktivt läkemedel kommer att föras av O.R. samordnare och inte tillgänglig för utredare förrän i slutet av studiens dataanalys.

Studieapparat:

Optispray kirurgisk sprayanordning [CE-märke (0050)], tillverkad av AbViser Medical, Salt Lake City, UT, U.S.A. kommer att tillhandahållas gratis av tillverkningsföretaget, som inte kommer att ha någon annan roll i studien.

Procedur:

1. Potentiellt kvalificerade patienter kommer att screenas och ge sitt samtycke vid tidpunkten för den preoperativa kirurgiska utvärderingen (natten före eller morgonen för operationen).

2. En standardanestesiprocedur kommer att genomföras för alla patienter.

• Premedicinering med midazolam 0,03mg/kg I.V.
• Induktion med propofol 2 mg/kg. Underhåll med propofol 6mg/kg/h I.V.
• Muskelavslappning med cisatracurium, reversering med neostigmin och atropin

• Intraoperativ analgesi kommer att standardiseras och administreras av narkosläkaren till alla patienter:

  • Fentanyl 2 mcg/kg I.V. vid induktion, sedan 2mcg/kg 5 min före kirurgiskt snitt och 2mcg/kg 30 minuter före slutet av operationen
  • Remifentanil 0,1-0,3 mcg/kg/min I.V.

  • Paracetamol 1 g I.V. och Ketoprofen 100 mg I.V. kommer att administreras 30 minuter före slutet av operationen 4. Ett standard intraoperativt antiemetikum (Ondansetron 4 mg I.V.) kommer att administreras genom anestesi 15 minuter före slutet av operationen.

    5. Alla laparoskopier kommer att utföras på ett standardiserat sätt

    1. Pneumoperitoneum med öppen teknik (inblåsningstryck 20 mmHg)
    2. Insättning av 3 trokarer
    3. Intraabdominalt tryck bibehålls vid 12 mmHg

    4. Livmoder- eller äggstockskirurgi på ett standardiserat sätt

       6. All tillförsel av studieläkemedel kommer att utföras på ett standardiserat sätt

    a. Alla portställen kommer att injiceras med 2 ml/varje studieläkemedel före trokarinsättning b. Omedelbart efter insufflation kommer Optispray kirurgisk sprayanordning att föras in i buken och riktas mot diafragman, kupolen på uppblåst buken, tarmbukhinnan och kirurgiskt dissektionsställe och studieläkemedlet kommer att levereras som en finfördelad spray i följande volymer:

• varje subdiafragmaområde 3,5 ml + 3,5 ml
• kirurgisk dissektionsplats 3 ml

• diffust över den peritoneala ytan (kupolen på buken och ytan av den synliga tarmen) 7 ml. I slutet av fallet ska den återstående medicinen finfördelas igen på samma områden med samma volymer.

  c. I slutet av ärendet - denna process kommer att upprepas med det återstående läkemedlet (inga upprepade injektioner på portstället).

  7. Postoperativa smärtstillande medel:

• patienter kommer att få Acetaminophen 1g I.V. 6h efter operationen, sedan acetaminophen 1g per os var 8:e timme

• räddningsanalgetikum kommer att vara Tramadol 100mg i 50 ml 0,9% saltlösning I.V., föregås av I.V. 0,01 mg/kg droperidol.

  8. Rescue postoperativa antiemetika:

• ondansetron 4mg I.V. (Maximalt 3 gånger/dag)

Datainsamlingsförfarande Data kommer att samlas in av utredaren och lagras i Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione Umana. Elektroniska datauppsättningar kommer att förberedas inklusive endast anonyma data. Statistisk analys kommer att utföras med SPSS v.18 datorprogram (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Risker för patienten:

Den enda risken för patienten från denna studie är risken för lokalbedövningstoxicitet. Toxiciteten av lokalanestetika inkluderar kramper och ventrikulära arytmier. Vid de för närvarande valda doserna är detta mycket låg sannolikhet av följande skäl: de valda doserna är lägre än de toxiska doserna som beskrivs i bipacksedeln för injicerat ropivakain, och ändå sprayas denna dos på den peritoneala ytan, eftersom den inte injiceras. Även om det inte råder någon tvekan om att en del av läkemedlet kommer att absorberas, kommer detta att inträffa med tiden och toppnivåerna kommer inte att uppnå de förväntade när ett läkemedel injiceras I.V. Slutligen har tidigare litteraturstudier använt liknande doser och beskriver inte någon toxicitet i deras patienter och inte heller toxiska serumkoncentrationer när de appliceras på peritonealytan.

Fördelar för patienten Denna procedur har redan visat sig minska postoperativ smärta i många studier men används inte rutinmässigt. Därför har patienten 50 % sannolikhet att få det aktiva anestesimedlet och kan rimligen förvänta sig att ha mindre smärta om de befinner sig i den delen av studien. Dessutom, om de har minskad smärta och använder färre opiater kan de ha mindre illamående och de kan skrivas ut från återhämtningsrummet och eventuellt från sjukhuset snabbare.

Statistisk analys Utredarna kommer att undersöka livmoderkirurgiska ingrepp och adnexala kirurgiska ingrepp separat.

Bestämning av provstorlek:

Smärtminskning: Studiens avsikt är att visa en KLINISKT signifikant minskning av smärta (inte bara statistiskt signifikant). Detta kan vara svårt att definiera om de har relativt låg baslinjesmärta, men de flesta patienter med allt annat än mycket mindre laparoskopiska operationer som har studerats tidigare vaknar upp med smärtpoäng i intervallet 4-6 - 6 är mer typiska. En smärtminskning på 1,5 skulle vara 25 % eller mer smärtreduktion (och forskarna vet från tidigare studier att 1,3 eller 23 % minskning är den nedre gränsen för kliniskt signifikant smärtreduktion).

En provstorlek på 45 i varje grupp (behandling kontra kontroll) kommer att ha 80 % förmåga att upptäcka en skillnad i medelvärde på 1 500 (skillnaden mellan ett medelvärde för grupp 1 på 6 000 och ett medelvärde för grupp 2 på 4 500) förutsatt att den vanliga standardavvikelsen är 2,500 med ett t-test med två grupper med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,050.

På grund av potentiella avhopp kommer utredarna att inkludera 50 patienter i varje grupp, för totalt 200 patienter (100 som genomgår livmoderingrepp och 100 som genomgår adnexala ingrepp). Statistisk analys kommer att utföras vid behov.