Étude de phase I/IIA sur les cellules CART19 pour les patients atteints de leucémie et de lymphome CD19+ résistants ou réfractaires à la chimiothérapie (Pedi CART19)
CHP 959 - Étude de phase I/IIA sur des lymphocytes T autologues redirigés conçus pour contenir des anti-CD19 attachés aux domaines de signalisation TCRzeta et 4-1BB chez des patients atteints de leucémie et de lymphome CD19+ résistants ou réfractaires à la chimiothérapie
Il s'agit d'une étude portant sur des enfants qui ont déjà été traités pour une leucémie/lymphome. En particulier, il s'agit d'une étude pour les personnes atteintes d'un type de leucémie/lymphome impliquant des cellules B (un type de globules blancs), qui contiennent le cancer. Il s'agit d'une nouvelle approche pour le traitement de la leucémie/lymphome qui implique les cellules B (cellules tumorales). Cette étude prendra les globules blancs du sujet (cellules T) et les modifiera afin de cibler le cancer.
Les cellules T du sujet seront modifiées d'une ou deux manières différentes qui permettront aux cellules d'identifier et de tuer les cellules tumorales (cellules B). Les deux façons de modifier les cellules indiquent aux cellules T d'aller vers les cellules B (cellules tumorales) et de s'allumer et potentiellement de tuer les cellules B (cellules tumorales). La modification est un changement génétique des lymphocytes T, ou un transfert de gène, afin de permettre aux lymphocytes T modifiés de reconnaître vos cellules tumorales mais pas les autres cellules normales du corps du sujet. Ces cellules modifiées sont appelées cellules T chimériques du récepteur antigénique 19 (CART19).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
À l'entrée, les sujets seront mis en scène et l'adéquation de leurs lymphocytes T pour la fabrication de CART-19 sera déterminée. Les sujets qui ont des cellules T adéquates seront leucaphérés pour obtenir un grand nombre de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) pour la fabrication de CART-19. Les lymphocytes T seront purifiés à partir des PBMC, transduits avec le vecteur lentiviral CART-19, expansés in vitro puis congelés pour une administration future. Une chimiothérapie sera alors administrée. Suite à la réévaluation de la charge tumorale, les cellules CART-19 seront décongelées et infusées.
Les sujets subiront des tests sanguins pour évaluer la sécurité, ainsi que la prise de greffe et la persistance des cellules CART-19 à intervalles réguliers pendant quatre semaines après leur dernière perfusion de l'étude. Après les 6 mois de suivi intensif, les sujets seront évalués trimestriellement pendant deux ans avec des antécédents médicaux, un examen physique et des tests sanguins. À la suite de cette évaluation, les sujets participeront à une étude de reconduction pour un suivi annuel par téléphone et questionnaire pendant treize années supplémentaires afin d'évaluer le diagnostic de problèmes de santé à long terme, tels que le développement d'une nouvelle tumeur maligne.
Objectifs principaux:
- Déterminer l'innocuité et la faisabilité de l'administration de lymphocytes T récepteurs d'antigènes chimériques transduits avec le vecteur lentiviral anti-CD 19 (appelés cellules "CART-19").
- Déterminer la durée de survie in vivo des cellules CART-19. L'analyse en temps réel du récepteur de la chaîne de la polymérase (RT-PCR) du sang total sera utilisée pour détecter et quantifier la survie des cellules CART-19 TCR:4-1BB et TCR au fil du temps.
Objectifs secondaires :
- Pour les patients atteints d'une maladie détectable, mesurez la réponse anti-tumorale due aux perfusions de cellules CART-19.
- Déterminer si le transgène 4-1BB est supérieur au transgène TCR uniquement, tel que mesuré par les niveaux de prise de greffe relatifs des cellules CART-19 TCR: 4-1BB et TCR au fil du temps.
- Pour les patients avec des cellules tumorales stockées ou accessibles (tels que les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique active (LLC), de leucème lymphoblastique aigu (LAL), etc.), déterminer la destruction des cellules tumorales par les cellules CART-19 in vitro.
- Déterminer si l'immunité cellulaire ou humorale de l'hôte se développe contre l'anti-CD19 murin et évaluer la corrélation avec la perte de CART-19 détectable (perte de prise de greffe).
- Déterminer les sous-ensembles relatifs de cellules T CART-19 (Tcm, Tem et Treg)
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- CHOP - http://www.chop.edu/service/oncology/pediatric-cancer-research/cart-19-trial.html
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Les sujets masculins et féminins atteints de tumeurs malignes à cellules CD 19+ B chez les patients sans options de traitement curatif disponibles (telles que la GCS autologue ou allogénique) qui ont un pronostic limité (plusieurs mois à <2 ans de survie) avec les thérapies actuellement disponibles seront inscrits :
Maladies éligibles : leucémie ou lymphome CD 19+
LAL sans options thérapeutiques curatives, y compris celles qui ne sont pas éligibles à une allogénique
SCT à cause de :
- âge
- maladie comorbide
- autres contre-indications au conditionnement à base de TBI (requis pour TOUS les SCT)
- manque de donneur compatible
- SCT antérieur
- Refuse allo SCT (dans CR3) comme option thérapeutique après une discussion documentée sur le rôle du SCT avec un médecin BMT ne faisant pas partie de l'équipe d'étude. Remarque : Le patient peut présenter n'importe quelle réponse complète, ou le patient peut avoir une maladie active mais répondant ou stable après le traitement le plus récent. L'intention n'est pas d'inscrire des patients sans degré de contrôle de la maladie ou dont le fardeau de la maladie augmente rapidement entre l'inscription et la perfusion cellulaire.
Lymphome folliculaire, précédemment identifié comme CD19+
- Au moins 2 schémas de chimiothérapie combinés antérieurs (n'incluant pas la thérapie par anticorps monoclonal à agent unique (Rituxan).
- Maladie de stade III-IV.
- Moins d'un an entre la dernière chimiothérapie et la progression (c.-à-d. dernier intervalle sans progression < 1 an).
- Maladie répondant ou stable après le traitement le plus récent (chimiothérapie, MoAb).
LLC
- Au moins 2 schémas de chimiothérapie antérieurs (n'incluant pas la thérapie par anticorps monoclonal à agent unique (Rituxan).
- Moins d'un an entre la dernière chimiothérapie et la progression (c.-à-d. dernier intervalle sans progression < 1 an).
- Non éligible ou approprié pour la SCT allogénique conventionnelle
- Maladie répondant ou stable après le traitement le plus récent (chimiothérapie, MoAb)
Lymphome à cellules du manteau
- Au-delà de la 1ère RC avec une maladie récidivante ou persistante et non éligible ou appropriée pour la GCS allogénique ou autologue conventionnelle
- Maladie répondant ou stable après le traitement le plus récent (chimiothérapie, MoAb)
- Rechute après une SCT autologue antérieure
- Leucémie prolymphocytaire à cellules B (LPL) avec maladie récidivante ou résiduelle après au moins 1 traitement antérieur et non éligible à la GCS allogénique.
Lymphome diffus à grandes cellules ou autre LNH de haut grade, précédemment identifié comme CD19+
- Maladie résiduelle après le traitement primaire et non éligible à la GCS autologue
- Rechute après une SCT autologue antérieure
- Au-delà de la 1ère RC avec une maladie récidivante ou persistante et non éligible ou appropriée pour la GCS allogénique ou autologue conventionnelle
- De 1 à 24 ans. Les patients âgés de 22 à 24 ans ne seront inscrits que s'ils sont actuellement traités au CHOP ou dans un autre établissement pédiatrique/oncologue
- Espérance de survie > 12 semaines
- Créatinine < 2,5 mg/dl et moins de 2,5 fois la normale pour l'âge
- ALT ≤ 5x la normale
- Bilirubine <2,0 mg/dl
- Toute rechute après un SCT antérieur rendra le patient éligible indépendamment de tout autre traitement antérieur
Les patients en rechute après une GCS allogénique antérieure (myéloablative ou non myéloablative) seront éligibles s'ils répondent à tous les autres critères d'inclusion et
- N'ont pas de GVHD active et ne nécessitent aucune immunosuppression
- Sont à plus de 4 mois de la greffe
- Pour les patients qui nécessitent une leucaphérèse pour la collecte de lymphocytes T (c.-à-d. aucun produit collecté précédemment n'existe), un accès veineux adéquat pour l'aphérèse ou éligible pour le placement approprié du cathéter, et aucune autre contre-indication à la leucaphérèse
- Le consentement éclairé volontaire est donné
- Les patients atteints d'une maladie du SNC3 seront éligibles si la maladie du SNC répond au traitement (à la perfusion)
Critère d'exclusion:
- Femmes enceintes ou allaitantes. La sécurité de cette thérapie sur les enfants à naître n'est pas connue. Les participantes à l'étude en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 48 heures avant la perfusion
- Infection active non contrôlée
- Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C
- Utilisation concomitante de stéroïdes systémiques au moment de la perfusion cellulaire ou du prélèvement cellulaire, ou affection, de l'avis du médecin traitant, susceptible de nécessiter une corticothérapie pendant le prélèvement ou après la perfusion. Les stéroïdes pour le traitement de la maladie à des moments autres que la collecte de cellules ou au moment de la perfusion sont autorisés. L'utilisation de stéroïdes inhalés ou d'hydrocortisone pour le remplacement physiologique chez les patients souffrant d'insuffisance surrénalienne est également autorisée
- Présence d'une GVHD aiguë ou chronique étendue de grade 2 à 4
- Sous traitement pour GVHD
- Traitement antérieur avec des produits de thérapie génique
- Tout trouble médical actif non contrôlé qui empêcherait la participation comme indiqué.
- infection par le VIH.
- Maladie du SNC3 évoluant sous traitement ou présentant des lésions parenchymateuses du SNC susceptibles d'augmenter le risque de toxicité du SNC
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Cellules T CART-19
Les cellules T décongelées du sujet seront modifiées d'une ou deux manières différentes qui permettront aux cellules d'identifier et de tuer les cellules tumorales (cellules B).
Les cellules T seront perfusées pendant 10 à 15 minutes les jours 0 et 1. Le jour 14 est provisoire en fonction de la réponse.
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Jour 0 : 10 % de la dose totale Jour 1 : 30 % de la dose totale si le patient est stable (pas de toxicité significative) par rapport à la dose précédente.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de sujets présentant des événements indésirables liés à l'étude.
Délai: 24 semaines
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Y compris tous les événements qui sont « possiblement », « probablement » ou « certainement » liés au traitement de l'étude à tout moment depuis le premier jour du traitement de l'étude jusqu'à la semaine 24.
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24 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le nombre de sujets avec un produit fabriqué avec succès
Délai: 24 semaines
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24 semaines
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Nombre de sujets en rémission complète (RC).
Délai: 4 semaines
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Taux de rémission complète pour les sujets atteints de LAL non-CNS3. Critères de réponse standard du National Comprehensive Cancer Network, qui définissent la rémission complète (RC) comme ,5 % de blastes de moelle osseuse par détermination morphologique, sans signe de maladie extramédullaire ou de maladie réfractaire. |
4 semaines
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Nombre de sujets en rémission complète avec récupération incomplète de la numération globulaire (CRi).
Délai: 4 semaines
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Taux de rémission complète pour les sujets atteints de LAL non-CNS3. Critères de réponse standard du National Comprehensive Cancer Network, qui définissent la rémission complète (RC) comme ,5 % de blastes de moelle osseuse par détermination morphologique, sans signe de maladie extramédullaire ou de maladie réfractaire. |
4 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Gofshteyn JS, Shaw PA, Teachey DT, Grupp SA, Maude S, Banwell B, Chen F, Lacey SF, Melenhorst JJ, Edmonson MJ, Panzer J, Barrett DM, McGuire JL. Neurotoxicity after CTL019 in a pediatric and young adult cohort. Ann Neurol. 2018 Oct;84(4):537-546. doi: 10.1002/ana.25315. Epub 2018 Sep 26.
- Fitzgerald JC, Weiss SL, Maude SL, Barrett DM, Lacey SF, Melenhorst JJ, Shaw P, Berg RA, June CH, Porter DL, Frey NV, Grupp SA, Teachey DT. Cytokine Release Syndrome After Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. Crit Care Med. 2017 Feb;45(2):e124-e131. doi: 10.1097/CCM.0000000000002053.
- Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, Chew A, Gonzalez VE, Zheng Z, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A, Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222. Erratum In: N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 10-007706, 815870
- CHP959 (AUTRE: Children's Hospital of Philadelphia)
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