Fase I/IIA-studie van CART19-cellen voor patiënten met chemotherapieresistente of refractaire CD19+-leukemie en lymfoom (Pedi CART19)
CHP 959 - Een fase I/IIA-studie van omgeleide autologe T-cellen die zijn ontworpen om anti-CD19 gehecht aan TCRzeta en 4-1BB-signaleringsdomeinen te bevatten bij patiënten met chemotherapie-resistente of refractaire CD19+-leukemie en lymfoom
Dit is een studie voor kinderen die eerder zijn behandeld voor leukemie/lymfoom. Het is met name een studie voor mensen met een type leukemie/lymfoom waarbij B-cellen (een soort witte bloedcellen) betrokken zijn, die de kanker bevatten. Dit is een nieuwe aanpak voor de behandeling van leukemie/lymfoom waarbij B-cellen (tumorcellen) betrokken zijn. Deze studie zal de witte bloedcellen (T-cellen) van de proefpersoon nemen en deze aanpassen om de kanker aan te pakken.
De T-cellen van de proefpersoon zullen op een of twee verschillende manieren worden gemodificeerd, waardoor de cellen de tumorcellen (B-cellen) kunnen identificeren en doden. Beide manieren om de cellen te modificeren vertellen de T-cellen om naar de B-cellen (tumorcellen) te gaan en "aan" te zetten en mogelijk de B-cellen (tumorcellen) te doden. De modificatie is een genetische verandering van de T-cellen, of genoverdracht, om de gemodificeerde T-cellen in staat te stellen uw tumorcellen te herkennen, maar niet andere normale cellen in het lichaam van de proefpersoon. Deze gemodificeerde cellen worden chimere antigeenreceptor 19 (CART19) T-cellen genoemd.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Bij binnenkomst worden proefpersonen geënsceneerd en zal de geschiktheid van hun T-cellen voor CART-19-productie worden bepaald. Proefpersonen die voldoende T-cellen hebben, zullen worden geleukafereerd om grote aantallen perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) te verkrijgen voor de productie van CART-19. De T-cellen zullen worden gezuiverd uit de PBMC, getransduceerd met CART-19 lentivirale vector, in vitro geëxpandeerd en vervolgens ingevroren voor toekomstige toediening. Chemotherapie zal dan worden gegeven. Na herbeoordeling van de tumorlast zullen CART-19-cellen worden ontdooid en geïnfuseerd.
Proefpersonen zullen bloedtesten ondergaan om de veiligheid, enting en persistentie van de CART-19-cellen te beoordelen met regelmatige tussenpozen gedurende vier weken na hun laatste infusie van het onderzoek. Na de 6 maanden van intensieve follow-up, zullen de proefpersonen gedurende twee jaar driemaandelijks worden geëvalueerd met een medische geschiedenis, een lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek. Na deze evaluatie zullen proefpersonen deelnemen aan een roll-over-onderzoek voor jaarlijkse follow-up per telefoon en vragenlijst gedurende nog eens dertien jaar om de diagnose van gezondheidsproblemen op de lange termijn, zoals de ontwikkeling van nieuwe maligniteiten, te beoordelen.
Primaire doelen:
- Bepaal de veiligheid en haalbaarheid van toediening van chimere antigeenreceptor-T-cellen die zijn getransduceerd met de anti-CD 19 lentivirale vector (aangeduid als "CART-19"-cellen).
- Bepaal de duur van de in vivo overleving van CART-19-cellen. Realtime analyse van de polymeraseketenreceptor (RT-PCR) van volbloed zal worden gebruikt om de overleving van CART-19 TCR:4-1BB- en TCR-cellen in de loop van de tijd te detecteren en te kwantificeren.
Secundaire doelstellingen:
- Meet voor patiënten met een detecteerbare ziekte de antitumorrespons als gevolg van CART-19-celinfusies.
- Om te bepalen of het 4-1BB-transgen superieur is aan het TCR-only-transgen zoals gemeten aan de hand van de relatieve inplantingsniveaus van CART-19 TCR:4-1BB- en TCR-cellen in de loop van de tijd.
- Voor patiënten met opgeslagen of toegankelijke tumorcellen (zoals patiënten met actieve chronische lymfatische leukemie (CLL), acute lymfoblastische leukemie (ALL), enz.) bepalen tumorceldoding door CART-19-cellen in vitro.
- Bepaal of cellulaire of humorale immuniteit van de gastheer zich ontwikkelt tegen het muriene anti-CD19 en beoordeel de correlatie met het verlies van detecteerbare CART-19 (verlies van enting).
- Bepaal de relatieve subsets van CART-19 T-cellen (Tcm, Tem en Treg)
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
- CHOP - http://www.chop.edu/service/oncology/pediatric-cancer-research/cart-19-trial.html
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met CD 19+ B-cel maligniteiten bij patiënten zonder beschikbare curatieve behandelingsopties (zoals autologe of allogene SCT) die een beperkte prognose hebben (enkele maanden tot <2 jaar overleving) met momenteel beschikbare therapieën zullen worden ingeschreven:
In aanmerking komende ziekten: CD 19+ leukemie of lymfoom
ALLEN zonder curatieve therapiemogelijkheden, ook degenen die niet in aanmerking komen voor allogene therapie
SCT vanwege:
- leeftijd
- comorbide ziekte
- andere contra-indicaties voor TBI-gebaseerde conditionering (vereist voor ALL SCT)
- gebrek aan geschikte donor
- eerdere SCT
- Weigert allo SCT (in CR3) als een therapeutische optie na gedocumenteerde discussie over de rol van SCT met een BMT-arts die geen deel uitmaakt van het onderzoeksteam. Opmerking: De patiënt kan in elke vorm van volledige respons zijn, of de patiënt kan een actieve ziekte hebben maar reageert of stabiel is na de meest recente therapie. Het is niet de bedoeling om patiënten in te schrijven zonder enige mate van ziektecontrole of snel toenemende ziektelast tussen inschrijving en celinfusie.
Folliculair lymfoom, eerder geïdentificeerd als CD19+
- Minstens 2 eerdere gecombineerde chemotherapieregimes (exclusief monoklonaal antilichaam (Rituxan) therapie met één middel.
- Stadium III-IV ziekte.
- Minder dan 1 jaar tussen laatste chemotherapie en progressie (d.w.z. meest recente progressievrije interval <1 jaar).
- Ziekte reageert of stabiel na de meest recente therapie (chemotherapie, MoAb).
CLL
- Ten minste 2 eerdere chemotherapieregimes (exclusief monoklonale antilichaamtherapie met enkelvoudig middel (Rituxan).
- Minder dan 1 jaar tussen laatste chemotherapie en progressie (d.w.z. meest recente progressievrije interval <1 jaar).
- Niet geschikt of geschikt voor conventionele allogene SCT
- Ziekte reageert of stabiel na de meest recente therapie (chemotherapie, MoAb)
Mantelcellymfoom
- Voorbij de 1e CR met recidiverende of aanhoudende ziekte en niet in aanmerking of geschikt voor conventionele allogene of autologe SCT
- Ziekte reageert of stabiel na de meest recente therapie (chemotherapie, MoAb)
- Recidiverend na eerdere autologe SCT
- B-cel prolymfocytische leukemie (PLL) met recidiverende of resterende ziekte na ten minste 1 eerdere therapie en komt niet in aanmerking voor allogene SCT.
Diffuus grootcellig lymfoom of ander hooggradig NHL, eerder geïdentificeerd als CD19+
- Restziekte na primaire therapie en komt niet in aanmerking voor autologe SCT
- Recidiverend na eerdere autologe SCT
- Voorbij de 1e CR met recidiverende of aanhoudende ziekte en niet in aanmerking of geschikt voor conventionele allogene of autologe SCT
- Leeftijd 1 tot 24 jaar. Patiënten van 22-24 jaar worden alleen ingeschreven als ze momenteel worden behandeld bij CHOP of een andere pediatrische instelling/oncoloog
- Verwachte overleving > 12 weken
- Creatinine < 2,5 mg/dl en minder dan 2,5x normaal voor leeftijd
- ALAT ≤ 5x normaal
- Bilirubine <2,0 mg/dl
- Elke terugval na eerdere SCT zal de patiënt geschikt maken, ongeacht andere eerdere therapie
Patiënten met recidiverende ziekte na eerdere allogene SCT (myeloablatief of niet-myeloablatief) komen in aanmerking als ze voldoen aan alle andere inclusiecriteria en
- Geen actieve GVHD hebben en geen immunosuppressie vereisen
- Zijn meer dan 4 maanden na transplantatie
- Voor die patiënten die leukaferese nodig hebben voor het verzamelen van T-cellen (d.w.z. er bestaat geen eerder afgenomen product), adequate veneuze toegang voor aferese of geschikt voor geschikte katheterplaatsing, en geen andere contra-indicaties voor leukaferese
- Er wordt vrijwillig geïnformeerde toestemming gegeven
- Patiënten met CZS3-ziekte komen in aanmerking als CZS-ziekte reageert op therapie (bij infusie)
Uitsluitingscriteria:
- Zwangere of zogende vrouwen. De veiligheid van deze therapie bij ongeboren kinderen is niet bekend. Bij vrouwelijke studiedeelnemers met reproductief potentieel moet binnen 48 uur vóór de infusie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest worden uitgevoerd
- Ongecontroleerde actieve infectie
- Actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie
- Gelijktijdig gebruik van systemische steroïden op het moment van celinfusie of celverzameling, of een aandoening, volgens de mening van de behandelend arts, die steroïdetherapie tijdens verzameling of na infusie waarschijnlijk vereist. Steroïden voor ziektebehandeling op andere tijden dan celverzameling of op het moment van infusie zijn toegestaan. Gebruik van inhalatiesteroïden of hydrocortison voor fysiologische vervanging bij patiënten met bijnierinsufficiëntie is ook toegestaan
- Aanwezigheid van graad 2-4 acute of uitgebreide chronische GVHD
- Onder behandeling voor GVHD
- Eerdere behandeling met eventuele gentherapieproducten
- Elke ongecontroleerde actieve medische stoornis die deelname zoals beschreven in de weg staat.
- HIV-infectie.
- CZS3-ziekte die progressief is tijdens therapie, of met laesies van het CZS-parenchym die het risico op CZS-toxiciteit kunnen verhogen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: CART-19 T-cellen
De ontdooide T-cellen van de proefpersoon zullen op een of twee verschillende manieren worden gemodificeerd, waardoor de cellen de tumorcellen (B-cellen) kunnen identificeren en doden.
De T-cellen worden gedurende 10-15 minuten geïnfundeerd op dag 0 en dag 1. Dag 14 is voorlopig op basis van respons.
|
Dag 0: 10% van de totale dosis Dag 1: 30% van de totale dosis als de patiënt stabiel is (geen significante toxiciteit) ten opzichte van de vorige dosis.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal proefpersonen met studiegerelateerde bijwerkingen.
Tijdsspanne: 24 weken
|
Inclusief alle gebeurtenissen die "mogelijk", "waarschijnlijk" of "absoluut" verband houden met de studiebehandeling vanaf de eerste dag van de studiebehandeling tot week 24.
|
24 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het aantal proefpersonen met een succesvol geproduceerd product
Tijdsspanne: 24 weken
|
24 weken
|
|
|
Aantal proefpersonen met volledige remissie (CR).
Tijdsspanne: 4 weken
|
Volledig remissiepercentage voor proefpersonen met Non-CNS3 ALL. Standaard responscriteria van het National Comprehensive Cancer Network, die volledige remissie (CR) definiëren als 5% beenmergontploffingen door morfologische bepaling, zonder bewijs van extramedullaire ziekte of refractaire ziekte. |
4 weken
|
|
Aantal proefpersonen met volledige remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi).
Tijdsspanne: 4 weken
|
Volledig remissiepercentage voor proefpersonen met Non-CNS3 ALL. Standaard responscriteria van het National Comprehensive Cancer Network, die volledige remissie (CR) definiëren als 5% beenmergontploffingen door morfologische bepaling, zonder bewijs van extramedullaire ziekte of refractaire ziekte. |
4 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Gofshteyn JS, Shaw PA, Teachey DT, Grupp SA, Maude S, Banwell B, Chen F, Lacey SF, Melenhorst JJ, Edmonson MJ, Panzer J, Barrett DM, McGuire JL. Neurotoxicity after CTL019 in a pediatric and young adult cohort. Ann Neurol. 2018 Oct;84(4):537-546. doi: 10.1002/ana.25315. Epub 2018 Sep 26.
- Fitzgerald JC, Weiss SL, Maude SL, Barrett DM, Lacey SF, Melenhorst JJ, Shaw P, Berg RA, June CH, Porter DL, Frey NV, Grupp SA, Teachey DT. Cytokine Release Syndrome After Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. Crit Care Med. 2017 Feb;45(2):e124-e131. doi: 10.1097/CCM.0000000000002053.
- Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, Chew A, Gonzalez VE, Zheng Z, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A, Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222. Erratum In: N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 10-007706, 815870
- CHP959 (ANDER: Children's Hospital of Philadelphia)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .