Romidepsine dans le traitement des patients atteints de lymphome, de leucémie lymphoïde chronique ou de tumeurs solides avec dysfonctionnement hépatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un lymphome, un lymphome lymphocytaire chronique (LLC) ou une tumeur solide confirmé histologiquement ou cytologiquement (lors du diagnostic initial ou d'une récidive ou d'une progression ultérieure); les patients atteints de lymphome ou de LLC doivent avoir une maladie radiologiquement ou cliniquement évaluable et être réfractaires au traitement standard tel que défini par une rechute dans les 6 mois suivant le dernier traitement (voir note ci-dessous) ; les patients atteints de tumeurs solides doivent avoir une maladie radiologiquement ou cliniquement évaluable qui est métastatique, non résécable, progressive ou récurrente, et pour laquelle les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • Les patients présentant une masse hépatique, un taux d'alpha-fœtoprotéine élevé (>= 500 ng/mL) et une sérologie positive pour l'hépatite, compatibles avec un diagnostic de carcinome hépatocellulaire seront éligibles sans avoir besoin d'une confirmation pathologique du diagnostic
  • Les patients atteints d'un cancer de la prostate, d'un cancer des cellules rénales, de tumeurs neuroendocrines, d'un cancer du poumon, d'un cancer colorectal, d'un sarcome des tissus mous, d'un gliome et d'un cancer de la thyroïde sont exclus des cohortes normales et légères en raison d'un manque d'efficacité dans ces types de tumeurs dans les études de phase 2 ; les patients atteints de cancers du sein, du pancréas, de la vessie, de la tête et du cou, ainsi que de mélanome et d'autres tumeurs malignes sont éligibles

  • Remarque : les patients atteints d'un cancer de la prostate, d'un cancer des cellules rénales, d'un cancer du poumon, d'un cancer colorectal, d'un sarcome des tissus mous, d'un gliome et d'un cancer de la thyroïde sont autorisés à s'inscrire dans les cohortes modérées et graves à condition que les patients :

    • Signer un formulaire de consentement séparé qui décrit le manque d'efficacité observé dans les études antérieures
    • Sont consentis à l'étude par une personne désignée par le protocole qui n'est pas leur oncologue longitudinal ; les patients atteints de tumeurs neuroendocrines sont toujours exclus des cohortes modérées et sévères
  • Remarque : étant donné que la romidepsine est approuvée pour les patients atteints d'un lymphome à cellules T périphérique (PTCL) récidivant ou réfractaire ou d'un lymphome à cellules T cutané (LCCT), ces patients seraient éligibles SANS l'exigence d'avoir "rechuté dans les 6 mois suivant le dernier traitement"
• Espérance de vie > 3 mois
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hémoglobine >= 9 g/dL (les transfusions et/ou l'érythropoïétine sont autorisées)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L (ou numération plaquettaire >= 30 x 10^9 cellules/L chez les patients atteints de lymphome ou de LLC si l'implication d'une maladie de la moelle osseuse est documentée)
• Créatinine =< deux fois la limite supérieure de la normale institutionnelle

• Les patients présentant une fonction hépatique anormale seront éligibles et seront regroupés selon les critères ci-dessous

  • Groupe A (fonction hépatique normale)

    • Bilirubine =< limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (AST) =< LSN

  • Groupe B (dysfonctionnement hépatique léger)

    • B1 : bilirubine =< LSN et AST > LSN
    • B2 : bilirubine > LSN mais =< 1,5 x LSN et tout ASAT

  • Groupe C (dysfonctionnement hépatique modéré)

    • Bilirubine > 1,5 x LSN à =< 3 x LSN et tout AST

  • Groupe D (dysfonctionnement hépatique sévère)

    • Bilirubine> 3 x LSN et jusqu'à la discrétion des enquêteurs et tout AST
  • Les patients présentant une hémolyse active doivent être exclus ; aucune distinction ne sera faite entre un dysfonctionnement hépatique dû à des métastases et un dysfonctionnement hépatique dû à d'autres causes ; les examens de laboratoire d'enregistrement seront utilisés pour affecter un patient à un groupe de fonctions hépatiques ; les tests de la fonction hépatique doivent être répétés dans les 24 heures précédant le début du traitement initial et peuvent entraîner la modification de l'affectation du groupe de patients s'ils diffèrent des résultats des tests d'enregistrement
• Les patients présentant des métastases cérébrales qui nécessitent des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques doivent recevoir une dose stable de corticostéroïdes et ne pas avoir de crise pendant 1 mois avant l'inscription ; les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent avoir terminé l'irradiation cérébrale (cerveau entier ou couteau gamma) plus de 4 semaines avant de commencer le protocole ; les patients sous anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ne sont pas éligibles ; noter que les patients auraient dû voir leurs stéroïdes réduits à faible dose (c.-à-d. < 1,5 mg de dexaméthasone/jour) en raison de la possibilité que des doses plus élevées de dexaméthasone induisent le CYP3A4
• Les patients présentant une obstruction biliaire pour lesquels un stent a été placé sont éligibles, à condition que le shunt ait été en place pendant au moins 10 jours avant la première dose de romidepsine et que la fonction hépatique se soit stabilisée ; deux mesures à au moins 2 jours d'intervalle qui placent le patient dans la même strate de dysfonctionnement hépatique seront acceptées comme preuve d'une fonction hépatique stable ; il ne devrait y avoir aucun signe de septicémie biliaire

• L'éligibilité des patients recevant des médicaments ou des substances connus pour affecter ou susceptibles d'affecter l'activité ou la pharmacocinétique de la romidepsine sera déterminée après examen de leur cas par l'investigateur principal du site

  • Les patients traités avec l'un des médicaments interdits doivent arrêter leur utilisation au moins 7 jours avant la première dose de romidepsine ; certains autres agents qui interagissent avec le système CYP3A4 peuvent être utilisés avec prudence
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; remarque : étant donné que la romidepsine se lie au récepteur des œstrogènes, l'efficacité des contraceptifs contenant des œstrogènes peut être réduite
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui ne reçoivent pas : des agents susceptibles d'interagir avec la romidepsine ou des antirétroviraux hépatotoxiques (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] : abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), les régimes à base d'inhibiteurs de la protéase (IP) doubles, à l'exception d'un rappel à faible dose avec le ritonavir, l'atazanavir, l'indinavir, le maraviroc et la névirapine, peuvent être éligibles ; de plus, les patients séropositifs doivent avoir un nombre de clusters de différenciation (CD)4 > 250/mm^3 ; si la cause spécifique du dysfonctionnement hépatique est inconnue, le patient doit être recherché pour d'autres causes virales d'hépatite et leur éligibilité doit être déterminée après consultation avec l'investigateur principal
• Les patients qui ont déjà reçu de la romidepsine sont éligibles
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ont subi (avant d'entrer dans l'étude) : une intervention chirurgicale majeure et des traitements biologiques/anticorps (y compris les immunothérapies) ne sont pas autorisés dans les 4 semaines suivant l'administration de la romidepsine ; la thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, l'hormonothérapie (à l'exception des hormones pour les affections thyroïdiennes) et d'autres agents expérimentaux ne sera pas autorisée dans les 14 jours ou cinq (5) demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose de romidepsine (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ; de plus, les participants doivent avoir récupéré des effets indésirables/toxicité(s) cliniquement significatifs inférieurs au grade 2 de la thérapie précédente, à l'exception de l'alopécie, sauf approbation par l'investigateur principal
• Les patients atteints d'un cancer de la prostate, d'un cancer des cellules rénales, de tumeurs neuroendocrines, d'un cancer du poumon, d'un cancer colorectal, d'un sarcome des tissus mous, d'un gliome et d'un cancer de la thyroïde sont exclus des cohortes normales et légères en raison d'un manque d'efficacité dans ces types de tumeurs dans les études de phase 2 ; les patients atteints d'un cancer de la prostate, d'un cancer des cellules rénales, d'un cancer du poumon, d'un cancer colorectal, d'un sarcome des tissus mous, d'un gliome et d'un cancer de la thyroïde ne sont autorisés à s'inscrire que dans les cohortes modérées et graves ; les patients atteints de tumeurs neuroendocrines sont toujours exclus des cohortes modérées et sévères
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la romidepsine, y compris des composés tétrapeptidiques cycliques
• Les médicaments concomitants associés à un risque connu d'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) et/ou de torsades de pointes ne sont pas autorisés dans les 2 semaines suivant le début du traitement de l'étude ; les médicaments répertoriés comme un risque possible de provoquer un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes seront autorisés, bien que si un autre médicament peut être remplacé, cela serait préférable ; le granisétron est un antiémétique acceptable dans cette étude, mais si un patient doit prendre de l'ondansétron, il ne peut PAS prendre d'autres agents concomitants qui pourraient avoir un impact sur son QTc
• Les agents thiazolidinediones tels que la rosiglitazone et la pioglitazone ne sont pas autorisés
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude

• Patients présentant des signes actuels de maladie cardiovasculaire significative (maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association), d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, de cardiomyopathie dilatée/hypertrophique ou restrictive, d'infarctus du myocarde (au cours des 6 derniers mois), d'angor instable, d'arythmie instable ou d'un nécessité d'un traitement anti-arythmique (l'utilisation de médicaments pour le contrôle de la fréquence de la fibrillation auriculaire est autorisée, tels que les inhibiteurs calciques et les bêta-bloquants, si les médicaments sont stables depuis au moins le mois précédant le début du traitement par la romidepsine et les médicaments non répertoriés comme causant Torsades de Pointes), ou preuve d'ischémie aiguë à l'électrocardiogramme (ECG); allongement marqué au départ de l'intervalle QT/QTc, par exemple démonstration répétée d'un intervalle QTc > 450 msec* ; syndrome du QT long ; l'utilisation requise de médicaments concomitants pouvant provoquer des torsades de pointes ou pouvant entraîner un allongement significatif de l'intervalle QTc

  • Remarque : en raison des difficultés à évaluer l'intervalle QTc chez les patients souffrant d'un bloc cardiaque, ils peuvent être éligibles s'ils sont jugés sûrs par un cardiologue ; si un patient doit prendre de l'ondansétron comme antiémétique, son QTc ne doit PAS être supérieur à 450 (aucune exception pour les patients souffrant d'un bloc cardiaque)
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec ce médicament
• La warfarine n'est pas autorisée