Romidepsin til behandling af patienter med lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi eller solide tumorer med leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet (ved oprindelig diagnose eller efterfølgende recidiv eller progression) lymfom, kronisk lymfocytisk lymfom (CLL) eller solid tumor; patienter med lymfom eller CLL skal have en radiologisk eller klinisk evaluerbar sygdom og være refraktære over for standardterapi som defineret ved tilbagefald inden for 6 måneder efter sidste behandling (se note nedenfor); patienter med solide tumorer skal have en radiologisk eller klinisk evaluerbar sygdom, der er metastatisk, ikke-operabel, progressiv eller tilbagevendende, og for hvilken der ikke findes standardkurative foranstaltninger eller ikke længere er effektive

  • Patienter med en levermasse, forhøjet alfa-føtoproteinniveau (>= 500 ng/ml) og positiv serologi for hepatitis, i overensstemmelse med en diagnose af hepatocellulært karcinom, vil være berettigede uden behov for patologisk bekræftelse af diagnosen
  • Patienter med prostatacancer, nyrecellekræft, neuroendokrine tumorer, lungekræft, kolorektal cancer, bløddelssarkomer, gliomer og skjoldbruskkirtelkræft er udelukket i de normale og milde kohorter på grund af manglende effekt i disse tumortyper i fase 2 studier; patienter med bryst-, bugspytkirtel-, blære-, hoved- og halskræft samt melanom og andre maligne sygdomme er berettigede

  • Bemærk: Patienter med prostatacancer, nyrecellekræft, lungekræft, tyktarmskræft, bløddelssarkomer, gliomer og kræft i skjoldbruskkirtlen har tilladelse til at tilmelde sig de moderate og svære kohorter, forudsat at patienterne:

    • Underskriv en separat samtykkeerklæring, som beskriver den manglende effekt observeret i tidligere undersøgelser
    • Er godkendt til undersøgelsen af ​​en protokol-specificeret udpeget person, som ikke er deres longitudinelle onkolog; patienter med neuroendokrine tumorer er stadig udelukket fra de moderate og svære kohorter
  • Bemærk: da romidepsin er godkendt til patienter med recidiverende eller refraktært perifert T-celle lymfom (PTCL) eller kutant T-celle lymfom (CTCL), ville disse patienter være kvalificerede UDEN kravet om at have 'tilbagefald inden for 6 måneder efter sidste behandling'
• Forventet levetid > 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (transfusioner og/eller erythropoietin er tilladt)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L (eller blodpladetal >= 30 x 10^9 celler/L hos patienter med lymfom eller CLL, hvis involvering af knoglemarvssygdom er dokumenteret)
• Kreatinin =< to gange øvre grænse institutionel normal

• Patienter med unormal leverfunktion vil være kvalificerede og vil blive grupperet i henhold til kriterierne nedenfor

  • Gruppe A (normal leverfunktion)

    • Bilirubin =< øvre normalgrænse (ULN) og aspartataminotransferase (AST) =< ULN

  • Gruppe B (mild leverdysfunktion)

    • B1: bilirubin =< ULN og AST > ULN
    • B2: bilirubin > ULN men =< 1,5 x ULN og eventuel ASAT

  • Gruppe C (moderat leverdysfunktion)

    • Bilirubin > 1,5 x ULN til =< 3 x ULN og enhver ASAT

  • Gruppe D (alvorlig leverdysfunktion)

    • Bilirubin > 3 x ULN og op til efterforskernes skøn og enhver ASAT
  • Patienter med aktiv hæmolyse bør udelukkes; der vil ikke blive skelnet mellem leverdysfunktion på grund af metastaser og leverdysfunktion på grund af andre årsager; registreringslaboratorieundersøgelser vil blive brugt til at tildele en patient til en leverfunktionsgruppe; leverfunktionsprøver bør gentages inden for 24 timer før start af indledende behandling og kan resultere i, at patientgruppens tildeling ændres, hvis den er forskellig fra registreringstestresultaterne
• Patienter med hjernemetastaser, som kræver kortikosteroider eller ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva, skal have en stabil dosis kortikosteroider og anfaldsfri i 1 måned før indskrivning; patienter med kendte hjernemetastaser skal have afsluttet hjernebestråling (hel hjerne eller gammakniv) mere end 4 uger før start af protokollen; patienter på enzyminducerende antikonvulsiva er ikke egnede; Bemærk, at patienterne skulle have fået deres steroider nedtrappet til lav dosis (dvs. < 1,5 mg dexamethason/dag) på grund af potentialet for højere dexamethasondoser til at inducere CYP3A4
• Patienter med biliær obstruktion, hvortil der er anbragt en stent, er egnede, forudsat at shunten har været på plads i mindst 10 dage før den første dosis af romidepsin, og leverfunktionen er stabiliseret; to målinger med mindst 2 dages mellemrum, der sætter patienten i det samme leverdysfunktionsstratum, vil blive accepteret som bevis på stabil leverfunktion; der bør ikke være tegn på galde-sepsis

• Berettigelse af patienter, der modtager medicin eller stoffer, der vides at påvirke eller med potentiale til at påvirke aktiviteten eller PK af romidepsin, vil blive afgjort efter gennemgang af deres sag af stedets hovedefterforsker

  • Patienter, der behandles med nogen af ​​de forbudte medikamenter, skal ophøre med at bruge dem mindst 7 dage før den første dosis romidepsin; visse andre midler, der interagerer med CYP3A4-systemet, kan bruges med forsigtighed
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; bemærk: da romidepsin binder til østrogenreceptoren, kan effektiviteten af ​​østrogenholdige præventionsmidler være nedsat
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter, som ikke får: midler med potentiale for farmakokinetiske interaktioner med romidepsin eller hepatotoksiske antiretrovirale midler (nukleosid revers-transkriptasehæmmere [NRTI'er]: abacavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, og zstavidovudin), dual protease inhibitor (PI)-baserede regimer undtagen lavdosis boosting med ritonavir, atazanavir, indinavir, maraviroc og nevirapin kan være kvalificerede; desuden bør de HIV-positive patienter have en cluster of differentiation (CD)4 count > 250/mm^3; hvis den specifikke årsag til leverdysfunktion er ukendt, bør patienten bearbejdes for andre virale årsager til hepatitis, og deres berettigelse bestemmes efter samråd med den primære investigator
• Patienter, der tidligere har fået romidepsinbrug, er berettigede
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft (inden de gik ind i undersøgelsen): større operationer og biologiske/antistofterapier (inklusive immunterapier) er ikke tilladt inden for 4 uger efter romidepsinadministration; kræftbehandling inklusive kemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling (med undtagelse af hormoner til skjoldbruskkirteltilstande) og andre forsøgsmidler vil ikke være tilladt inden for 14 dage eller fem (5) halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af romidepsin (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C); desuden skal deltagerne være kommet sig til mindre end grad 2 klinisk signifikante bivirkninger/toksicitet(er) af den tidligere behandling, med undtagelse af alopeci, medmindre den er godkendt af hovedinvestigatoren
• Patienter med prostatacancer, nyrecellekræft, neuroendokrine tumorer, lungekræft, kolorektal cancer, bløddelssarkomer, gliomer og skjoldbruskkirtelkræft er udelukket i de normale og milde kohorter på grund af manglende effekt i disse tumortyper i fase 2 studier; patienter med prostatacancer, nyrecellekræft, lungekræft, tyktarmskræft, bløddelssarkomer, gliomer og kræft i skjoldbruskkirtlen må kun tilmeldes moderate og svære kohorter; patienter med neuroendokrine tumorer er stadig udelukket fra de moderate og svære kohorter
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som romidepsin, herunder cykliske tetrapeptidforbindelser
• Samtidig medicinering forbundet med en kendt risiko for forlænget QT-interval (QTc) og/eller Torsades de Pointes er ikke tilladt inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; de medikamenter, der er angivet som en mulig risiko for at forårsage QTc-forlængelse og Torsades de Pointes, vil være tilladt, men hvis en alternativ medicin kan erstattes, ville det være at foretrække; granisetron er et acceptabelt antiemetikum i denne undersøgelse, men hvis en patient skal tage ondansetron, må de IKKE tage andre samtidige midler, som kan påvirke deres QTc
• Thiazolidindion-midler såsom rosiglitazon og pioglitazon er ikke tilladt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Patienter med aktuelle tegn på signifikant kardiovaskulær sygdom (New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom), symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, dilateret/hypertrofisk eller restriktiv kardiomyopati, myokardieinfarkt (inden for de seneste 6 måneder), ustabil angina, ustabil arytmi eller en behov for antiarytmisk behandling (brug af medicin til hastighedskontrol for atrieflimren er tilladt, såsom calciumkanalblokkere og betablokkere, hvis medicinen er stabil i mindst sidste måned før påbegyndelse af romidepsinbehandling og medicin, der ikke er angivet som årsag til Torsades de Pointes), eller tegn på akut iskæmi på elektrokardiogram (EKG); markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-interval, f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval > 450 msek*; langt QT-syndrom; den påkrævede brug af samtidig medicin, der kan forårsage Torsades de Pointes eller kan forårsage en betydelig forlængelse af QTc

  • Bemærk: på grund af vanskeligheder med at vurdere QTc hos patienter med hjerteblokade, kan de være berettigede, hvis de anses for sikre af en kardiolog; hvis en patient skal tage ondansetron som deres antiemetikum, må deres QTc IKKE være over 450 (ingen undtagelse for patienter med hjerteblokade)
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med dette lægemiddel
• Warfarin er ikke tilladt