Romidepsina en el tratamiento de pacientes con linfoma, leucemia linfocítica crónica o tumores sólidos con disfunción hepática

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma, linfoma linfocítico crónico (LLC) o tumor sólido confirmado histológica o citológicamente (en el diagnóstico original o en la recurrencia o progresión posterior); los pacientes con linfoma o CLL deben tener una enfermedad evaluable clínica o radiológicamente y ser refractarios a la terapia estándar definida por una recaída dentro de los 6 meses posteriores al último tratamiento (consulte la nota a continuación); los pacientes con tumores sólidos deben tener una enfermedad evaluable radiológica o clínicamente que sea metastásica, irresecable, progresiva o recurrente, y para la cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas

  • Los pacientes con masa hepática, nivel elevado de alfafetoproteína (>= 500 ng/mL) y serología positiva para hepatitis, compatible con un diagnóstico de carcinoma hepatocelular, serán elegibles sin necesidad de confirmación patológica del diagnóstico.
  • Los pacientes con cáncer de próstata, cáncer de células renales, tumores neuroendocrinos, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, sarcomas de tejidos blandos, gliomas y cáncer de tiroides se excluyen de las cohortes normales y leves debido a la falta de eficacia en estos tipos de tumores en los estudios de fase 2; los pacientes con cáncer de mama, páncreas, vejiga, cabeza y cuello, así como melanoma y otras neoplasias malignas son elegibles

  • Nota: los pacientes con cáncer de próstata, cáncer de células renales, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, sarcomas de tejidos blandos, glioma y cáncer de tiroides pueden inscribirse en las cohortes moderada y grave siempre que los pacientes:

    • Firmar un formulario de consentimiento por separado que describa la falta de eficacia observada en estudios anteriores
    • Están autorizados para el estudio por un designado especificado en el protocolo que no es su oncólogo longitudinal; los pacientes con tumores neuroendocrinos todavía están excluidos de las cohortes moderadas y graves
  • Nota: dado que la romidepsina está aprobada para pacientes con linfoma de células T periférico (PTCL) o linfoma cutáneo de células T (CTCL) en recaída o refractario, estos pacientes serían elegibles SIN el requisito de haber 'recaído dentro de los 6 meses del último tratamiento'
• Esperanza de vida > 3 meses
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (se permiten transfusiones y/o eritropoyetina)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (o recuento de plaquetas >= 30 x 10^9 células/L en pacientes con linfoma o LLC si se documenta afectación de la médula ósea)
• Creatinina =< dos veces el límite superior normal institucional

• Los pacientes con función hepática anormal serán elegibles y se agruparán de acuerdo con los criterios a continuación.

  • Grupo A (función hepática normal)

    • Bilirrubina =< límite superior de la normalidad (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) =< LSN

  • Grupo B (disfunción hepática leve)

    • B1: bilirrubina =< LSN y AST > LSN
    • B2: bilirrubina > LSN pero =< 1,5 x LSN y cualquier AST

  • Grupo C (disfunción hepática moderada)

    • Bilirrubina > 1,5 x ULN a = < 3 x ULN y cualquier AST

  • Grupo D (disfunción hepática grave)

    • Bilirrubina > 3 x ULN y hasta el criterio de los investigadores y cualquier AST
  • Deben excluirse los pacientes con hemólisis activa; no se hará distinción entre disfunción hepática debida a metástasis y disfunción hepática debida a otras causas; las investigaciones del laboratorio de registro se utilizarán para asignar a un paciente a un grupo de función hepática; Las pruebas de función hepática deben repetirse dentro de las 24 horas previas al inicio de la terapia inicial y pueden alterar la asignación de grupos de pacientes si difieren de los resultados de las pruebas de registro.
• Los pacientes con metástasis cerebrales que requieren corticosteroides o anticonvulsivos que no inducen enzimas deben recibir una dosis estable de corticosteroides y estar libres de convulsiones durante 1 mes antes de la inscripción; los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben haber completado la irradiación cerebral (cerebro completo o bisturí gamma) más de 4 semanas antes de comenzar el protocolo; los pacientes que toman anticonvulsivos inductores de enzimas no son elegibles; tenga en cuenta que los pacientes deberían haber tenido sus esteroides reducidos a dosis bajas (es decir, < 1,5 mg de dexametasona/día) debido al potencial de dosis más altas de dexametasona para inducir CYP3A4
• Los pacientes con obstrucción biliar para los que se ha colocado un stent son elegibles, siempre que la derivación haya estado colocada durante al menos 10 días antes de la primera dosis de romidepsina y la función hepática se haya estabilizado; dos mediciones con al menos 2 días de diferencia que coloquen al paciente en el mismo estrato de disfunción hepática se aceptarán como evidencia de función hepática estable; no debe haber evidencia de sepsis biliar

• La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o tienen el potencial de afectar la actividad o PK de la romidepsina se determinará luego de la revisión de su caso por parte del investigador principal del sitio.

  • Los pacientes tratados con alguno de los medicamentos prohibidos deben suspender su uso al menos 7 días antes de la primera dosis de romidepsina; algunos otros agentes que interactúan con el sistema CYP3A4 pueden usarse con precaución
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; nota: dado que la romidepsina se une al receptor de estrógeno, la eficacia de los anticonceptivos que contienen estrógeno puede verse reducida
• Pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no están recibiendo: agentes con potencial de interacciones farmacocinéticas con romidepsina o antirretrovirales hepatotóxicos (inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa [NRTI]: abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina y zidovudina), los regímenes basados ​​en inhibidores duales de la proteasa (PI), excepto el refuerzo de dosis baja con ritonavir, atazanavir, indinavir, maraviroc y nevirapina, pueden ser elegibles; además, los pacientes con VIH deben tener un conteo de agrupaciones de diferenciación (CD)4 > 250/mm^3; si se desconoce la causa específica de la disfunción hepática, se debe investigar al paciente por otras causas virales de hepatitis y se debe determinar su elegibilidad después de consultar con el investigador principal
• Los pacientes que han recibido un uso previo de romidepsina son elegibles
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que hayan tenido (antes de ingresar al estudio): cirugía mayor y terapias biológicas/de anticuerpos (incluidas las inmunoterapias) no están permitidas dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de romidepsina; la terapia contra el cáncer, incluida la quimioterapia, la radioterapia, hormonales (con la excepción de las hormonas para las afecciones de la tiroides) y otros agentes en investigación no se permitirán dentro de los 14 días o cinco (5) semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de romidepsina (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C); Además, los participantes deben haberse recuperado a menos de grado 2 de efectos adversos/toxicidad clínicamente significativos de la terapia anterior, con la excepción de la alopecia, a menos que lo apruebe el investigador principal.
• Los pacientes con cáncer de próstata, cáncer de células renales, tumores neuroendocrinos, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, sarcomas de tejidos blandos, gliomas y cáncer de tiroides se excluyen de las cohortes normales y leves debido a la falta de eficacia en estos tipos de tumores en los estudios de fase 2; los pacientes con cáncer de próstata, cáncer de células renales, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, sarcomas de tejidos blandos, glioma y cáncer de tiroides solo pueden inscribirse en las cohortes moderadas y graves; los pacientes con tumores neuroendocrinos todavía están excluidos de las cohortes moderadas y graves
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la romidepsina, incluidos los compuestos tetrapeptídicos cíclicos
• Los medicamentos concurrentes asociados con un riesgo conocido de prolongación del intervalo QT corregido (QTc) y/o Torsades de Pointes no están permitidos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio; se permitirán aquellos medicamentos catalogados como de posible riesgo de causar prolongación del QTc y Torsades de Pointes, aunque si se puede sustituir por un medicamento alternativo, sería preferible; el granisetrón es un antiemético aceptable en este estudio, pero si un paciente debe tomar ondansetrón, NO puede tomar ningún otro agente concomitante que pueda afectar su QTc
• No se permiten agentes de tiazolidinediona como rosiglitazona y pioglitazona.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

• Pacientes con evidencia actual de enfermedad cardiovascular significativa (enfermedad cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, miocardiopatía dilatada/hipertrófica o restrictiva, infarto de miocardio (en los últimos 6 meses), angina inestable, arritmia inestable o necesidad de terapia antiarrítmica (se permite el uso de medicamentos para el control de la frecuencia de la fibrilación auricular, como bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueantes, si la medicación es estable durante al menos el último mes antes del inicio del tratamiento con romidepsina y la medicación no aparece como causante de Torsades de Pointes), o evidencia de isquemia aguda en el electrocardiograma (ECG); marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc, p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc > 450 mseg*; síndrome de QT largo; el uso requerido de medicación concomitante que puede causar Torsades de Pointes o puede causar una prolongación significativa del QTc

  • Nota: debido a las dificultades para evaluar el QTc en pacientes con bloqueo cardíaco, pueden ser elegibles si un cardiólogo los considera seguros; si un paciente debe tomar ondansetrón como antiemético, su QTc NO puede ser superior a 450 (sin excepción para pacientes con bloqueo cardíaco)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con este medicamento
• La warfarina no está permitida