Romidepsin nel trattamento di pazienti con linfoma, leucemia linfatica cronica o tumori solidi con disfunzione epatica

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma, un linfoma linfatico cronico (LLC) o un tumore solido confermato istologicamente o citologicamente (alla diagnosi originale o alla successiva recidiva o progressione); i pazienti con linfoma o CLL devono avere una malattia valutabile radiologicamente o clinicamente ed essere refrattari alla terapia standard come definito dalla recidiva entro 6 mesi dall'ultimo trattamento (vedere nota sotto); i pazienti con tumori solidi devono avere una malattia valutabile radiologicamente o clinicamente che sia metastatica, non resecabile, progressiva o ricorrente e per la quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci

  • I pazienti con massa epatica, livello di alfa-fetoproteina elevato (>= 500 ng/mL) e sierologia positiva per epatite, coerente con una diagnosi di carcinoma epatocellulare, saranno idonei senza la necessità di una conferma patologica della diagnosi
  • I pazienti con carcinoma prostatico, carcinoma renale, tumori neuroendocrini, carcinoma polmonare, carcinoma colorettale, sarcomi dei tessuti molli, glioma e carcinoma tiroideo sono esclusi dalle coorti normali e lievi a causa della mancanza di efficacia in questi tipi di tumore negli studi di fase 2; sono ammissibili i pazienti con tumori al seno, al pancreas, alla vescica, alla testa e al collo, nonché melanomi e altri tumori maligni

  • Nota: i pazienti con carcinoma prostatico, carcinoma renale, carcinoma polmonare, carcinoma colorettale, sarcomi dei tessuti molli, glioma e carcinoma tiroideo possono arruolarsi nelle coorti moderate e gravi a condizione che i pazienti:

    • Firmare un modulo di consenso separato che delinea la mancanza di efficacia osservata negli studi precedenti
    • Hanno acconsentito allo studio da un designato specificato dal protocollo che non è il loro oncologo longitudinale; i pazienti con tumori neuroendocrini sono ancora esclusi dalle coorti moderate e gravi
  • Nota: poiché romidepsin è approvato per i pazienti con linfoma a cellule T periferico (PTCL) recidivato o refrattario o linfoma a cellule T cutaneo (CTCL), questi pazienti sarebbero idonei SENZA il requisito di avere "recidiva entro 6 mesi dall'ultimo trattamento"
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Emoglobina >= 9 g/dL (sono consentite trasfusioni e/o eritropoietina)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L (o conta piastrinica >= 30 x 10^9 cellule/L in pazienti con linfoma o CLL se è documentato il coinvolgimento della malattia del midollo osseo)
• Creatinina = < due volte il limite superiore normale istituzionale

• I pazienti con funzionalità epatica anormale saranno ammissibili e saranno raggruppati secondo i criteri seguenti

  • Gruppo A (funzione epatica normale)

    • Bilirubina =< limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) =< ULN

  • Gruppo B (disfunzione epatica lieve)

    • B1: bilirubina =< ULN e AST > ULN
    • B2: bilirubina > ULN ma =< 1,5 x ULN e qualsiasi AST

  • Gruppo C (disfunzione epatica moderata)

    • Bilirubina da > 1,5 x ULN a =< 3 x ULN e qualsiasi AST

  • Gruppo D (grave disfunzione epatica)

    • Bilirubina > 3 x ULN e fino a discrezione degli investigatori e qualsiasi AST
  • I pazienti con emolisi attiva devono essere esclusi; non verrà fatta alcuna distinzione tra disfunzione epatica dovuta a metastasi e disfunzione epatica dovuta ad altre cause; le indagini di laboratorio di registrazione verranno utilizzate per assegnare un paziente a un gruppo di funzionalità epatica; i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti entro 24 ore prima dell'inizio della terapia iniziale e possono comportare l'alterazione dell'assegnazione del gruppo dei pazienti se diversi dai risultati del test di registrazione
• I pazienti con metastasi cerebrali che richiedono corticosteroidi o anticonvulsivanti non induttori enzimatici devono essere trattati con una dose stabile di corticosteroidi e liberi da crisi per 1 mese prima dell'arruolamento; i pazienti con metastasi cerebrali note devono aver completato l'irradiazione cerebrale (cervello intero o coltello gamma) più di 4 settimane prima di iniziare il protocollo; i pazienti che assumono anticonvulsivanti induttori enzimatici non sono ammissibili; si noti che i pazienti avrebbero dovuto ridurre gradualmente i loro steroidi a basse dosi (ad es. < 1,5 mg di desametasone/die) a causa della possibilità che dosi più elevate di desametasone inducano il CYP3A4
• Sono ammissibili i pazienti con ostruzione biliare per i quali è stato posizionato uno stent, a condizione che lo shunt sia stato inserito per almeno 10 giorni prima della prima dose di romidepsin e la funzionalità epatica si sia stabilizzata; due misurazioni a distanza di almeno 2 giorni che mettano il paziente nello stesso strato di disfunzione epatica saranno accettate come prova di una funzione epatica stabile; non dovrebbero esserci segni di sepsi biliare

• L'idoneità dei pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica di romidepsin sarà determinata in seguito alla revisione del loro caso da parte del ricercatore principale del sito

  • I pazienti trattati con uno qualsiasi dei farmaci vietati devono interrompere il loro uso almeno 7 giorni prima della prima dose di romidepsin; alcuni altri agenti che interagiscono con il sistema CYP3A4 possono essere usati con cautela
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; nota: poiché la romidepsina si lega al recettore degli estrogeni, l'efficacia dei contraccettivi contenenti estrogeni può essere ridotta
• Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che non ricevono: agenti con potenziale interazione farmacocinetica con romidepsina o antiretrovirali epatotossici (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa [NRTI]: abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina), i regimi a base di doppio inibitore della proteasi (PI) ad eccezione del potenziamento a basso dosaggio con ritonavir, atazanavir, indinavir, maraviroc e nevirapina possono essere idonei; inoltre, i pazienti HIV positivi dovrebbero avere una conta di cluster di differenziazione (CD)4 > 250/mm^3; se la causa specifica della disfunzione epatica è sconosciuta, il paziente deve essere analizzato per altre cause virali di epatite e la loro idoneità determinata dopo aver consultato il ricercatore principale
• Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto in precedenza l'uso di romidepsin
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno subito (prima di entrare nello studio): interventi chirurgici importanti e terapie biologiche/anticorpali (comprese le immunoterapie) non sono consentiti entro 4 settimane dalla somministrazione di romidepsin; la terapia antitumorale tra cui chemioterapia, radioterapia, ormonale (ad eccezione degli ormoni per le condizioni della tiroide) e altri agenti sperimentali non saranno consentiti entro 14 giorni o cinque (5) emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima dose di romidepsina (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C); inoltre, i partecipanti devono essere guariti a meno del grado 2 di effetti avversi/tossicità clinicamente significativi della terapia precedente, ad eccezione dell'alopecia, salvo approvazione da parte del ricercatore principale
• I pazienti con carcinoma prostatico, carcinoma renale, tumori neuroendocrini, carcinoma polmonare, carcinoma colorettale, sarcomi dei tessuti molli, glioma e carcinoma tiroideo sono esclusi dalle coorti normali e lievi a causa della mancanza di efficacia in questi tipi di tumore negli studi di fase 2; i pazienti con carcinoma prostatico, carcinoma renale, carcinoma polmonare, carcinoma colorettale, sarcomi dei tessuti molli, glioma e carcinoma tiroideo possono arruolarsi solo nelle coorti moderate e gravi; i pazienti con tumori neuroendocrini sono ancora esclusi dalle coorti moderate e gravi
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla romidepsina, compresi i composti tetrapeptidici ciclici
• Non sono consentiti farmaci concomitanti associati a un rischio noto di prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) e/o torsioni di punta entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio; saranno consentiti quei farmaci elencati come possibile rischio di causare il prolungamento dell'intervallo QTc e Torsades de Pointes, anche se se un farmaco alternativo può essere sostituito, sarebbe preferibile; granisetron è un antiemetico accettabile in questo studio, ma se un paziente deve assumere ondansetron, NON può assumere altri agenti concomitanti che potrebbero influire sul suo QTc
• Gli agenti tiazolidinedioni come rosiglitazone e pioglitazone non sono consentiti
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezioni in corso o attive, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Pazienti con evidenza attuale di malattia cardiovascolare significativa (malattia cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, cardiomiopatia dilatativa/ipertrofica o restrittiva, infarto del miocardio (negli ultimi 6 mesi), angina instabile, aritmia instabile o necessità di terapia antiaritmica (è consentito l'uso di farmaci per il controllo della frequenza per la fibrillazione atriale, come calcio-antagonisti e beta-bloccanti, se farmaco stabile per almeno l'ultimo mese prima dell'inizio del trattamento con romidepsin e farmaco non elencato come causa di Torsades de Pointes), o evidenza di ischemia acuta all'elettrocardiogramma (ECG); marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc, ad esempio, ripetuta dimostrazione di un intervallo QTc > 450 msec*; sindrome del QT lungo; l'uso richiesto di farmaci concomitanti che possono causare torsioni di punta o possono causare un significativo prolungamento del QTc

  • Nota: a causa delle difficoltà nella valutazione del QTc nei pazienti con blocco cardiaco, possono essere idonei se ritenuti sicuri da un cardiologo; se un paziente deve assumere ondansetron come antiemetico, il suo QTc potrebbe NON essere superiore a 450 (nessuna eccezione per i pazienti con blocco cardiaco)
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questo farmaco
• Warfarin non è consentito