Romidepsin vid behandling av patienter med lymfom, kronisk lymfatisk leukemi eller solida tumörer med leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat (vid ursprunglig diagnos eller efterföljande återfall eller progression) lymfom, kroniskt lymfocytiskt lymfom (KLL) eller solid tumör; patienter med lymfom eller KLL måste ha en radiologiskt eller kliniskt utvärderbar sjukdom och vara motståndskraftiga mot standardterapi enligt definitionen av återfall inom 6 månader efter senaste behandling (se anmärkning nedan); patienter med solida tumörer måste ha radiologiskt eller kliniskt utvärderbar sjukdom som är metastaserad, icke-opererbar, progressiv eller återkommande, och för vilken standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva

  • Patienter med levermassa, förhöjd alfa-fetoproteinnivå (>= 500 ng/ml) och positiv serologi för hepatit, i överensstämmelse med en diagnos av hepatocellulärt karcinom kommer att vara berättigade utan behov av patologisk bekräftelse av diagnosen
  • Patienter med prostatacancer, njurcellscancer, neuroendokrina tumörer, lungcancer, kolorektal cancer, mjukdelssarkom, gliom och sköldkörtelcancer är exkluderade i de normala och milda kohorterna på grund av bristande effekt i dessa tumörtyper i fas 2-studier; patienter med cancer i bröst, bukspottkörtel, urinblåsa, huvud och hals, liksom melanom och andra maligniteter är berättigade

  • Observera: patienter med prostatacancer, njurcellscancer, lungcancer, kolorektal cancer, mjukdelssarkom, gliom och sköldkörtelcancer tillåts registrera sig i de måttliga och svåra kohorterna förutsatt att patienterna:

    • Underteckna ett separat samtyckesformulär som beskriver bristen på effekt som observerats i tidigare studier
    • Har samtyckt till studien av en protokollspecificerad person som inte är deras longitudinella onkolog; patienter med neuroendokrina tumörer är fortfarande uteslutna från de måttliga och svåra kohorterna
  • Obs: eftersom romidepsin är godkänt för patienter med recidiverande eller refraktärt perifert T-cellslymfom (PTCL) eller kutant T-cellslymfom (CTCL), skulle dessa patienter vara berättigade UTAN kravet på att ha "återfallit inom 6 månader efter senaste behandling"
• Förväntad livslängd > 3 månader
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (transfusioner och/eller erytropoietin är tillåtna)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Trombocyter >= 100 x 10^9/L (eller trombocytantal >= 30 x 10^9 celler/L hos patienter med lymfom eller KLL om involvering av benmärgssjukdom är dokumenterad)
• Kreatinin =< två gånger övre gräns institutionell normal

• Patienter med onormal leverfunktion kommer att vara berättigade och kommer att grupperas enligt kriterierna nedan

  • Grupp A (normal leverfunktion)

    • Bilirubin =< övre normalgräns (ULN) och aspartataminotransferas (AST) =< ULN

  • Grupp B (lindrig leverdysfunktion)

    • B1: bilirubin =< ULN och AST > ULN
    • B2: bilirubin > ULN men =< 1,5 x ULN och eventuell ASAT

  • Grupp C (måttlig leverdysfunktion)

    • Bilirubin > 1,5 x ULN till =< 3 x ULN och eventuell ASAT

  • Grupp D (allvarlig leverdysfunktion)

    • Bilirubin > 3 x ULN och upp till utredarnas bedömning och eventuell AST
  • Patienter med aktiv hemolys bör uteslutas; ingen skillnad kommer att göras mellan leverdysfunktion på grund av metastaser och leverdysfunktion på grund av andra orsaker; registreringslaboratorieundersökningar kommer att användas för att tilldela en patient till en leverfunktionsgrupp; leverfunktionstester bör upprepas inom 24 timmar före start av initial behandling och kan leda till att patienternas grupptilldelning ändras om de skiljer sig från registreringstestresultaten
• Patienter med hjärnmetastaser som behöver kortikosteroider eller icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel måste ha en stabil dos av kortikosteroider och anfallsfria i 1 månad före inskrivning; patienter med kända hjärnmetastaser bör ha avslutat hjärnbestrålning (hel hjärna eller gammakniv) mer än 4 veckor innan protokollet påbörjas; patienter på enzyminducerande antikonvulsiva medel är inte berättigade; Observera att patienterna borde ha fått sina steroider nedtrappade till låga doser (dvs. < 1,5 mg dexametason/dag) på grund av risken för högre dexametasondoser för att inducera CYP3A4
• Patienter med gallvägsobstruktion för vilka en stent har placerats är berättigade, förutsatt att shunten har varit på plats i minst 10 dagar före den första dosen av romidepsin och leverfunktionen har stabiliserats; två mätningar med minst 2 dagars mellanrum som försätter patienten i samma leverdysfunktionsskikt kommer att accepteras som bevis på stabil leverfunktion; det ska inte finnas några tecken på gallsepsis

• Berättigande för patienter som får mediciner eller substanser som är kända för att påverka eller med potential att påverka aktiviteten eller PK av romidepsin kommer att bestämmas efter granskning av deras fall av platsens huvudutredare

  • Patienter som behandlas med något av de förbjudna läkemedlen måste avbryta användningen minst 7 dagar före den första dosen av romidepsin; vissa andra medel som interagerar med CYP3A4-systemet kan användas med försiktighet
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; Obs: eftersom romidepsin binder till östrogenreceptorn kan effektiviteten av östrogeninnehållande preventivmedel minska
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter som inte får: medel med potential för farmakokinetiska interaktioner med romidepsin eller hepatotoxiska antiretrovirala medel (nukleosid omvänt transkriptashämmare [NRTI]: abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, och zstavidovudin), regimer baserade på dubbla proteashämmare (PI) förutom lågdosförstärkning med ritonavir, atazanavir, indinavir, maraviroc och nevirapin kan vara lämpliga; dessutom bör de HIV-positiva patienterna ha ett kluster av differentiering (CD)4-antal > 250/mm^3; om den specifika orsaken till leverdysfunktion är okänd, bör patienten utarbetas för andra virala orsaker till hepatit och deras lämplighet fastställas efter samråd med huvudutredaren
• Patienter som tidigare har fått romidepsin är berättigade
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har (innan de gick in i studien): större operationer och biologiska/antikroppsterapier (inklusive immunterapier) är inte tillåtna inom 4 veckor efter administrering av romidepsin; anti-cancerterapi inklusive kemoterapi, strålbehandling, hormonell (med undantag för hormoner för sköldkörteltillstånd) och andra prövningsmedel kommer inte att tillåtas inom 14 dagar eller fem (5) halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av romidepsin (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C); Dessutom måste deltagarna ha återhämtat sig till mindre än grad 2 kliniskt signifikanta biverkningar/toxicitet(er) av den tidigare behandlingen, med undantag för alopeci, såvida det inte godkänts av huvudutredaren
• Patienter med prostatacancer, njurcellscancer, neuroendokrina tumörer, lungcancer, kolorektal cancer, mjukdelssarkom, gliom och sköldkörtelcancer är exkluderade i de normala och milda kohorterna på grund av bristande effekt i dessa tumörtyper i fas 2-studier; patienter med prostatacancer, njurcellscancer, lungcancer, kolorektal cancer, mjukdelssarkom, gliom och sköldkörtelcancer tillåts endast registreras i de måttliga och svåra kohorterna; patienter med neuroendokrina tumörer är fortfarande uteslutna från de måttliga och svåra kohorterna
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som romidepsin, inklusive cykliska tetrapeptidföreningar
• Samtidig medicinering associerad med en känd risk för korrigerat QT-intervall (QTc) förlängning och/eller Torsades de Pointes är inte tillåtna inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling; de mediciner som anges som en möjlig risk för att orsaka QTc-förlängning och Torsades de Pointes kommer att tillåtas, men om en alternativ medicin kan ersättas, skulle det vara att föredra; granisetron är ett acceptabelt antiemetikum i denna studie, men om en patient måste ta ondansetron får de INTE ta några andra samtidiga medel som kan påverka deras QTc
• Tiazolidindionmedel som rosiglitazon och pioglitazon är inte tillåtna
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav

• Patienter med aktuella tecken på signifikant kardiovaskulär sjukdom (New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, dilaterad/hypertrofisk eller restriktiv kardiomyopati, hjärtinfarkt (inom de senaste 6 månaderna), instabil angina, instabil arytmi eller en behov av antiarytmisk behandling (användning av mediciner för frekvenskontroll för förmaksflimmer är tillåten såsom kalciumkanalblockerare och betablockerare, om medicinering är stabil under minst sista månaden före påbörjande av romidepsinbehandling och medicinering som inte anges som orsakar Torsades de Pointes), eller tecken på akut ischemi på elektrokardiogram (EKG); markerad baslinjeförlängning av QT/QTc-intervall, t.ex. upprepad demonstration av ett QTc-intervall > 450 msek*; långt QT-syndrom; den nödvändiga användningen av samtidig medicinering som kan orsaka Torsades de Pointes eller kan orsaka en betydande förlängning av QTc

  • Obs: på grund av svårigheter att bedöma QTc hos patienter med hjärtblock, kan de vara berättigade om de bedöms som säkra av en kardiolog; om en patient måste ta ondansetron som antiemetikum, får deras QTc INTE vara över 450 (inget undantag för patienter med hjärtblockering)
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med detta läkemedel
• Warfarin är inte tillåtet